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Pathologies des patients Covid

Évolution de la maladie (III)

Analyse des poumons

Selon une étude britannique publiée le 19 octobre 2020 portant sur 58 patients Covid hospitalisés, 60% présentaient des anomalies pulmonaires (et 29% dans les reins, 26% dans le coeur, 10% dans le foie ains que des changements dans le tissu cérébral) trois mois après le début de l'infection.

Dans une étude publiée dans le journal "NEJM" en mai 2020 (lire aussi l'éditorial de L.Hariri et al.), des chercheurs ont examiné les poumons de sept patients Covid décédés et les ont comparés à ceux de patients décédés en 2009 de pneumonie causée par le virus de la grippe H1N1 ainsi qu'à 10 autres patients sains dont les poumons n'avaient finalement pas été utilisés pour des transplantations et qui ont donc servi d'échantillons de contrôle. En utilisant différents systèmes d'imagerie médicales dont le microscope électronique à balayage couplé à la technique du "corrosion casting" (qui permet d'examiner la micro-vascularisation des tissus sur une réplique), des microscannographies et des moulages vasculaires, les chercheurs ont obtenu des détails tridimensionnels impressionnants des capillaires pulmonaires et observé des phénomènes tout à fait inattendus.

Outre les symptômes typiques de la pneumonie virale (nécrose des petites cellules bordant les alvéoles, dépôts de fibrine dans la cavité alvéolaire, infiltrats de lymphocytes T CD4+), ils furent surpris de constater que les capillaires pulmonaires ne formaient pas un réseau entrecroisé régulier mais était tortueux avec des capillaires déformés, ce qu'on appelle une angiogenèse, comme on le voit sur les images A et B ci-dessous.

A gauche, altérations microvasculaires des poumons de patients décédés du Covid-19. Les images A et B montrent des microphotographies électroniques à balayage de moulages de corrosion microvasculaire du plexus alvéolaire à paroi mince d'un poumon sain (A) et la distorsion architecturale substantielle observée dans les poumons endommagés par le Covid-19 (B). La perte de hiérarchie des vaisseaux clairement visible dans le plexus alvéolaire est le résultat de la formation de nouveaux vaisseaux sanguins par angiogenèse intussusceptive. L'image C montre les localisations du "pilier" ou tunnel intussusceptif (les flèches) à un grossissement plus élevé. L'image D est une microphotographie électronique à transmission montrant les caractéristiques ultrastructurales de la destruction des cellules endothéliales et du Covid-19 visibles à l'intérieur de la membrane cellulaire (les flèches). La barre d'échelle correspond à 5 μm. RC désigne un globule rouge. Documents M.Ackermann et al. (2020). A droite, schéma d'une angiogenèse par intussusception dans un capillaire alvéolaire. Cela correspond à la pathologie des flèches sur la photo C. Cliquer sur l'image pour lancer l'animation (GIF de 3 MB). Document V.Djonov et al. (2003).

L'angiogenèse est un mécanisme de génération cellulaire normal qui permet d'alimenter les tissus et cellules en oxygène et nutriments nécessaires à leur métabolisme. Ce mécanisme est parfaitement régulé, principalement en fonction de la quantité d'oxygène disponible dans les tissus. Il intervient dans tout l'organisme, y compris malheureusement pour assurer le développement des tumeurs (cf. J-M. Guinebretiere, 2004). Dans le contexte du Covid-19, on observe un dysfonctionnement spectaculaire et dramatique de l'angiogenèse.

Les chercheurs ont notamment découvert une angiogenèse d'un deuxième type, qui procède non pas par bourgeonnement (ou sprouting) des capillaires mais par intussusception, un mécanisme qui réarrange les structures vasculaires existantes en créant un "pilier" ou plutôt un tunnel de jonction à travers un capillaire alvéolaire comme le montre l'animation ci-dessus à droite (et la photo C de gauche).

Ce mécanisme découvert en 2003 repose sur la prolifération de cellules endothéliales à l'intérieur même du capillaire. Les tunnels ou ponts ainsi formés à travers les capillaires donnent naissance à un ou plusieurs nouveaux capillaires, rendant l'architecture du réseau tout à fait anarchique.

Selon les chercheurs, la proportion d'angiogenèse par intussusception augmente significativement avec la durée d'hospitalisation des patients Covid, phénomène qu'on n'observe pas dans les poumons des patients décédés de la grippe.

Les chercheurs ignorent encore si le degré de l'atteinte endothéliale ou endothélite et l'importance des thromboses concourent à une plus grande fréquence des phénomènes d'angiogenèse par bourgeonnement et par intussusception chez les patients Covid et si ces mécanismes dépendent du stade de la maladie. Des études complémentaires sont en cours.

A lire : Guide du Bon Usage des Examens Radiologiques, SFR

A gauche, un scanner (à rayons X) utilisé pour le diagnostic des patients Covid hospitalisés au Royaume-Uni. L'usage de la radiologie n'est jamais un acte anodin. L'avantage est que l'image donne beaucoup plus d'informations qu'un test RT-PCR ou une prise de sang; le résultat d'un scanner est immédiat alors qu'une analyse sérologique prend 15 à 20 minutes. De plus, dans certains cas, la maladie peut être détectée au stade précoce, alors même que le dépistage est négatif. Document U.Oxford. A droite, grâce à l'intelligence artificielle, le logiciel InferVISION permet aux médecins de l'hôpital de Zhongnan à Wuhan en Chine de diagnostiquer rapidement les patients potentiellement atteints par le Covid-19

Enfin, les chercheurs ont constaté une atteinte sévère des cellules endothéliales qui tapissent la paroi interne des vaisseaux sanguins (endothélium), celles qui sont en contact direct avec le sang. Normalement, leur forme aplatie et leur surface glissante empêche la coagulation. Or chez les patients Covid, on observe des microcaillots ou microthrombus dans les capillaires alvéolaires (voir ci-dessous). A l'inverse des patients malades de la grippe, chez les patients Covid, on observe un plus grand nombre de cellules endothéliales contenant des récepteurs ACE2 propices à la pénétration du Covid dans ces cellules et donc au développement de la maladie. Comme le montre la photo D ci-dessus, normalement les cellules endothéliales ont des jonctions serrées. Au cours de la maladie, elles ne le sont plus car leur volume augmente et elles perdent le contact avec la membrane basale sur laquelle elles reposent habituellement.

Concernant l'infection pulmonaire elle-même, comme on le voit sur les images scanners ci-dessous, on peut identifier les cellules infectées sur les scanners des poumons sous forme de zones blanchâtres diffuses. Dans le pire des cas, les cellule sont détruites.

Tomodensitogrammes ou scanners (CT scans) en coupes axiales et sagittales de poumons de patients Covid. Les cellules infectées sont indiquées par les zones plus claires. A gauche, les poumons d'une femme de 33 ans et la situation qui s'est aggravée 3 jours plus tard. A droite, les poumons d''un homme de 44 ans qui malheureusement décéda une semaine plus tard après l'échec des mesures de soutien. Documents J.Lei et al. (2020) et L.Qian al. (2020).

Au stade sévère de la maladie, certains patients arrivent à l'hôpital en ayant perdu connaissance et doivent être réanimés. Ces personnes inconscientes et celles présentant un syndrome de détresse respiratoire aiguë sont traitées prioritairement. La plupart des patients en phase sévère ou critique sont soit endormies (on leur injecte du curare pour relaxer les muscles) soit plongés dans un coma artificiel (coma pharmacologique).

Cet état sous sédation paralyse temporairement le patient et l'empêche également après son rétablissement de se souvenir de cette période. Il peut donc être utile que ses proches prennent note régulièrement les actions qui ont été faites durant cette période afin que le patient puisse reconstruire une partie de ses souvenirs et ne souffre pas de cette "période manquante" dans sa vie. Ce coma est une phase critique des soins mais indispensable pour éviter des souffrances physiques au patient provoquées par le système de ventilation artificielle. Le patient (si possible) et ses proches doivent être informés au préalable que durant ce coma le patient peut y laisser la vie, raison pour laquelle le personnel lui dit au revoir en sachant que parfois il ne se réveillera plus. Soulignons que même si le médecin en charge du patient évoque la possibilité d'un décès aux proches, ces derniers ne retiendront toujours que les bonnes nouvelles, la possibilité qu'il se rétablisse et rentre chez lui.

A voir : Scanners thoraciques de patient Covid, Hôpital HCM

Coupes axiales du thorax, IMAIOS

Tomodensitogrammes ou scanners (CT scans) en coupes axiales et sagittales de poumons de patients Covid. Les cellules infectées sont indiquées par les zones plus claires. A gauche, les poumons infectés d'un homme de 35 ans ayant une fièvre depuis 1 jour. A droite, les poumons d'un homme de 47 ans ayant une fièvre depuis 7 jours. Documents B.Song et al. (2020).

Pendant ce coma artificiel, la première action du personnel de réanimation consiste à rétablir l'oxygénation des poumons du patient. La respiration est assurée grâce à une assistance respiratoire artificielle ou ventilation mécanique (le recours à un ventilateur), invasive si on intube le patient ou non invasive si on utilise un respirateur (un masque facial étanche ou nasal) qui va forcer l'entrée d'oxygène dans les poumons au rythme normal de la respiration (~15 fois par minute chez l'adulte). La respiration est facilitée lorsque le patient est placé sur le ventre.

A force d'être utilisé et même sursollicité, un respirateur artificiel peut tomber en panne en réanimation ou dans l'ambulance. Un respirateur coûte plusieurs milliers d'euros. En cas de rupture de stock, il peut être remplacé par un masque à oxygène de fortune relié à une bouteille d'oxygène. Pour le Covid-19, ce traitement peut durer entre une et deux semaines.

Patient Covid aux soins intensifs sous ventilateur. Ce système non invasif apporte au patient un flux accru d'oxygène dans les poumons. Combiné à des médicaments qui détendent les muscles respiratoires, iI permet au patient de mieux combattre l'infection et de récupérer. Document Halfpoint/Adobe Stock.

Durant cette phase critique, le patient est pris en charge en réanimation puis en soins intensifs jusqu'à ce qu'il se rétablisse, généralement durant la 3e semaine d'hospitalisation. Une longue réanimation peut toutefois entraîner des séquelles. En se basant sur les autres maladies à coronavirus, il arrive que le rétablissement prenne 6 mois selon une étude de l'Harvard Medicine School et probablement plus longtemps si la réanimation fut très longue. On reviendra sur les séquelles de la maladie.

Si ce traitement ne suffit pas à sauver le patient, il faut assurer une respiration extracorporelle (Ecmo). C'est l'ultime recours mais la plupart du temps le patient n'a plus la force de combattre la maladie et le traitement très lourd en réanimation, et succombe au bout de quelques heures.

Si le patient a des antécédents médicaux et souffre par exemple d'une maladie chronique (atteinte des voies respiratoires, maladie cardiaque, rénale, obésité, hypertension, diabète, mucoviscidose, etc), il peut être plus vulnérable et plus fragile et développer une forme sévère de la maladie (cf. les facteurs de risque).

A ce stade où les symptômes sont sévères, le virus est présent dans le sang, suggérant que l'organisme n'a plus le contrôle de l'infection. Comme nous l'avons expliqué, le pronostic vital est alors engagé.

Troubles cardiovasculaires

Une équipe du Zhongnan Hospital de Wuhan rapporta dans le "JAMA" des complications chez 85 patients hospitalisés pour une pneumonie au Covid-19. Parmi eux, environ 16% ont présenté un trouble du rythme cardiaque (arythmie) et 7% une atteinte cardiaque. Un nombre significatif de ces patients sont décédés de la maladie (cf. R.O. Bonow et al., 2020; B.Yang et al., 2020; M.Madjid et al., 2020).

D'autres données cliniques de patients traités en Chine montrent que sur 41 patients hospitalisés au Jin Yin-Tan Hospital de Wuhan pour une pneumonie au Covid-19, 5 d'entre eux présentaient une atteinte cardiaque aiguë, soit 12% de ce groupe de patients. L'atteinte cardiaque se caractérise par une élévation importante de la concentration dans le sang de la troponine (hsTNI, une protéine du muscle cardiaque) ou la présence d'anomalies à l'électrocardiogramme ou à l'échocardiographie.

Manifestations clés et mécanismes hypothétiques de l'atteinte cardiovasculaire liée au Covid-19. Document T.J. Guzik et al. (2020) adapté par l'auteur.

Dans une étude publiée dans la revue "The Lancet" le 20 avril 2020, l'équipe de Zsuzsanna Varga de l'Université de Zurich (UZH) a décrit la détection du Covid-19 dans l'endothélium, la couche interne des vaisseaux sanguins en contact avec le sang. Le virus y provoque la mort des cellules, puis celle des tissus et des organes (cf. Z.Varga et al., 2020).

Selon Varga, le Covid-19 attaque le système immunitaire non pas par les poumons, mais directement par les récepteurs ACE2 présents dans l'endothélium, qui perd ainsi sa fonction protectrice. Selon le cardiologue Frank Ruschitzka, coauteur de l'étude, "La maladie au Covid-19 peut toucher les vaisseaux sanguins de tous les organes" et propose de nommer ce tableau clinique le "Covid-endothélite" (Covid-19-endotheliitis). 

Selon les chercheurs, il s'agit d'une inflammation systémique des vaisseaux sanguins pouvant toucher les poumons ou le tube digestif. Elle entraîne de graves micro-perturbations de la circulation sanguine qui peuvent endommager le coeur ou provoquer des embolies pulmonaires, affecter les reins jusqu'à provoquer une insuffisance rénale imposant une dialyse. L'inflammation peut aussi obstruer des vaisseaux sanguins dans le cerveau ou le système gastro-intestinal. Le virus peut toucher le système nerveux central et déclencher des troubles neurologiques (cf. Y-C Li et al., 2020; F.Meziani et al., 2020). On y reviendra.

Les chercheurs soulignent que si l'endothélium des jeunes patients se défend bien, ce n'est pas le cas de celui des groupes à risque souffrant d'hypertension, de diabète ou de maladies cardiovasculaires, dont la caractéristique commune est une fonction endothéliale réduite.

Notons que si en plus de l'infection virale, le patient est allergique (par des allergènes aériens ou alimentaires par exemple), dans ce cas la réaction immunitaire de l'organisme sera explosive et les symptômes seront aggravés conduisant parfois au décès. En général, même si la source de l'allergie n'est pas connue, la prise d'un antihistaminique va rapidement soulager le patient mais elle n'aura aucun effet sur la charge virale.

Enfin, selon une étude publiée dans la revue "JAMA Cardiology" le 27 juillet 2020 par les cardiologues C.W.Yancy et G.C.Fonarow, des anomalies cardiaques persistant plus de 2 mois après le diagnostic de Covid-19 apparaissent à l'IRM chez 78% des patients, sans distinction de sévérité de la maladie. Cela suggère que les médecins doivent poursuivre la surveillance des conséquences cardiovasculaires à long terme de cette infection.

Effet de l'hypertension et des maladies cardiovasculaires sur l'hyperinflammation

Dans une étude publiée dans la revue "Nature Biotechnology" le 2 décembre 2020, Irina Lehmann de l'Institut de la Santé de Berlin (BIH) et ses collègues ont découvert que "dans la Covid-19, l'hypertension et les maladies cardiovasculaires sont des facteurs de risque majeurs de progression critique de la maladie".

Bien que ces facteurs de comorbités soient connus, les causes sous-jacentes et les effets des principaux traitements antihypertenseurs comme les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IECA) et les antagonistes bloquants les récepteurs de l'angiotensine (BRA) restent incertains. Lehmann et ses collègues ont donc approfondi le sujet.

En combinant des données cliniques de 144 patients Covid et des données de séquençage ARNsn d'échantillons cellulaires des voies respiratoires de 48 autres patients Covid avec des expériences in vitro, les chercheurs ont observé "une prédisposition inflammatoire distincte des cellules immunitaires chez les patients souffrant d'hypertension qui était en corrélation avec la progression critique de la Covid-19".

Cartes UMAP de l'expression des gènes dans les cellules de différents de personnes. A gauche, carte des cellules épithéliales et immunitaires chez des personnes saines et des patients Covid. A droite, carte des lymphocytes matures (plasmablastes) de patients Covid. Données caractérisées à partir du séquençage ARNsn d'échantillons nasopharyngés. Chaque cellule de l'UMAP est représentée par un seul point avec une couleur particulière indiquant leurs similitudes et leur appartenance au même ensemble ou cluster. Par exemple, les cellules T et les macrophages expriment des gènes particuliers et distincts, par lesquels ils peuvent être identifiés. Ils sont donc sur une partie différente de la carte et ont un code couleur différent. Documents I.Lehmann et al. (2020) et C.A. Blish et al. (2020).

Les chercheurs ont constaté que le traitement par IECA était associé à une hyperinflammation atténuée liée au virus et à une augmentation des réponses antivirales intrinsèques des cellules, tandis que le traitement par BRA était lié à une augmentation des interactions épithéliales-cellules immunitaires. Autrement dit, contrairement au traitement par IECA, le traitement par BRA n'est pas aussi efficace pour soulager l'hyperinflammation liée à l'hypertension, en particulier dans les macrophages (nrMa) et les neutrophiles (Neu), contribuant peut-être à l'évolution critique de la Covid-19.

Les chercheurs concluent que "Les macrophages et les neutrophiles de patients hypertendus, en particulier sous traitement BRA, ont présenté une expression plus élevée des cytokines pro-inflammatoires CCL3 et CCL4 et du récepteur de chimiokine CCR1. Bien que la taille limitée de notre cohorte ne nous permette pas d'établir l'efficacité clinique, nos données suggèrent que les bénéfices cliniques du traitement par IECA chez les patients atteints Covid souffrant d'hypertension méritent une enquête plus approfondie".

La thrombose et l'AVC

Certains jeunes patients Covid ne présentant pas de signes graves de la maladie font un AVC (accident vasculaire cérébral) alors qu'ils ne présentent aucun facteur de risque classique (cf. B.D. Michael et al., 2020). Cet accident est probablement lié à la formation de caillots de sang dans les artères alimentant le cerveau (cf. H.Killworth, 2020). Malheureusement, un caillot de sang ou thrombus peut se former dans d'autres vaisseaux sanguins et d'autres parties du corps.

En mars 2020, des médecins chinois ont constaté que certains patients décédés des suites de la Covid-19 présentaient une coagulation sanguine excessive et disséminée (cf. F.Wang et al., 2020). Les mêmes symptômes furent observés en Italie (voir ci-dessous), en France (F.Meziani et al., 2020), aux Pays-Bas (F.A.Klok et al., 2020), au Royaume-Uni et en Espagne notamment (cf. B.Bikdeli et al., 2020). Les autopsies réalisées en Chine montrant des caillots dans "non seulement les poumons mais également le cœur, le foie et les reins" furent décrites lors d'un webinar coparrainé par la Chinese Cardiovascular Association et l'American College of Cardiology (cf. ACC).

Un caillot de sang ou thrombus photographié à 2000x au microscope électronique à balayage. Le sang coagulé se compose principalement d'hématies reliées par de la fibrine, une protéine contenue naturellement dans le plasma mais qui dans ce cas ci obstrue le vaisseau sanguin. Si normalement le caillot permet d'éviter l'hémorragie, il peut aussi conduire à la mort par AVC. Document GettyImages.

Dans un article publié début avril 2020 sur le site "MedPage Today", le Dr Stephan Moll de l'Université de Caroline du Nord à Chapel Hill déclara : "Ce qui est vraiment devenu clair dans les discussions au cours des deux dernières semaines, c'est que la maladie au Covid-19 est associée de près à la thrombose : caillots dans les gros vaisseaux sanguins, TVP/EP [thrombose veineuse profonde/embolie pulmonaire], peut-être des évènements artériels et potentiellement de petits maladies des vaisseaux comme la thrombose microvasculaire". Les médecins proposaient l'injection "d'héparine à faible poids moléculaire à dose prophylactique (HBPM) plutôt que d'anticoagulants oraux, y compris chez les patients prenant normalement un anticoagulant oral direct ou un antagoniste de la vitamine K".

Le Dr Jeffrey Laurence, hématologue au Weill Cornell Medicine de New York a également observé chez trois personnes de minuscules caillots dans les capillaires dans des échantillons de poumon et de peau infectés par le virus. D'autres groupes, dont une équipe dirigée par le chirurgien James O’Donnell du Centre irlandais de biologie vasculaire du Royal College of Surgeons de Dublin ont signalé des résultats similaires et tout à fait inattendus.

Selon les médecins, les anticoagulants n'empêchent pas de manière fiable la coagulation chez les patients Covid, et de ce fait les jeunes infectés peuvent mourir d'un AVC.

Les études des cas cliniques ont montré que de nombreuses personnes hospitalisées pour la Covid ont des niveaux très élevés de D-dimères, des fragments de protéines résultant de la dégradation de la fibrine lors de la dissolution d'un caillot. Des concentrations élevées de D-dimères sont un indicateur indépendant de mortalité (cf. F.Zhou et al., 2020).

Notons qu'en Belgique, les médecins au chevet des patients Covid ont prescrit très tôt des anticoagulants, si bien que le nombre de thrombose est très faible. Ces cas cliniques et ce traitement furent confirmés par une étude réalisée en Italie.

En avril 2020, Giampaolo Palma, directeur de la santé du Centre des maladies cardiovasculaires de Palma, en Italie, déclara : "Je ne veux pas vous paraître excessif, mais je pense qu'aujourd’hui, enfin, la cause de la létalité du Covid-19 est peut-être presque certaine. Mes vingt ans d'expérience en échocardiographie et en cardiologie interventionnelle - échographie doppler vasculaire, en tant que directeur du Centre de thrombose-coagulation, avec des procédures sur plus de 200000 patients cardiopathes et non cardiopathes, me font confirmer ce que certains collègues avaient commencé à spéculer jusqu'à il y a quelques jours sans être certains. Aujourd'hui, nous disposons des premières données issues des découvertes anatomo-pathologiques de tissus pulmonaires prélevés sur les premiers patients décédés".

Concentration des D-dimères chez des patients Covid. Des niveaux élevés sont un indicateur indépendant de mortalité. Document F.Zhou et al. (2020).

Des études menées aux Pays-Bas et en France suggèrent que des caillots apparaissent chez 20 à 30% des patients Covid gravement malades, ce que confirme Palma. Avec son équipe, il a montré dans une étude que 25% des malades du Covid sont conduits en réanimation pour une thrombo-embolie veineuse généralisée, en particulier une thrombo-embolie pulmonaire TEP; ils ont des caillots de sang dans les veines.

Pourquoi cette coagulation se produit est toujours un mystère. Comme évoqué plus haut, une possibilité est que le Covid-19 attaque directement les cellules endothéliales qui tapissent les vaisseaux sanguins. Les cellules endothéliales abritent le même récepteur ACE2 que le virus utilise pour pénétrer dans les cellules pulmonaires. Et il existe des preuves que les cellules endothéliales peuvent être infectées car on a retrouvé le Covid-19 dans des cellules de reins chez des patients soignés à l'Hôpital Universitaire de Zurich en Suisse et à l'Hôpital de Brigham and Women de Boston, au Massachusetts.

Selon Palma, "le Covid-19 endommage d'abord les vaisseaux, le système cardiovasculaire, et ce n'est qu'ensuite qu’il atteint les poumons ! C'est la micro-thrombose veineuse, et non la pneumonie, qui est à l'origine du décès ! Et pourquoi se forme-t-il des caillots ? Car l'inflammation, comme décrit dans les manuels scolaires, induit une thrombose par un mécanisme physiopathologique complexe mais bien connu. Ce que la littérature scientifique, en particulier la littérature chinoise, disait jusqu'à la mi-mars, c'est qu'il ne fallait pas utiliser d'anti-inflammatoires. Aujourd'hui, en Italie, les anti-inflammatoires et les antibiotiques sont utilisés dans la phase 1 de la maladie (comme pour la grippe) et le nombre de personnes hospitalisées est en baisse. De nombreux patients morts, même âgés de 40 ans, ont eu des antécédents de forte fièvre pendant 10 à 15 jours sans traitement adéquat. Ici, l'inflammation a tout détruit et a préparé le terrain pour la formation de caillots. Car le problème principal n'est pas le virus, bien que différent des autres, mais la réaction immunitaire qui détruit les cellules dans lesquelles le virus entre".

"Les anti-inflammatoires tels que Brufen, Naproxen, [Gambaran et autre] aspirine qui inhibent la Cox 1 ainsi que la Cox 2 ne devraient pas être utilisés, alors que le Celecoxib (un inhibiteur sélectif de la Cox 2) semble donner de bons résultats ; cependant, il faut attendre les résultats des études".

"En résumé, il apparaît que la mort soit déterminée par un DIC (Coagulation Intravasculaire Disséminée) déclenché par le virus. La pneumonie interstitielle n'aurait donc rien à voir avec elle, ce ne serait que la phase 3 la plus grave de la maladie à laquelle nous n'arriverons peut-être plus si nous apprenons à guérir la maladie dans les phases 1 virale et 2 intermédiaire. Ce n'était peut-être qu'une erreur de diagnostic".

Thrombophilie et maladie auto-immune

Dans une étude publiée dans la revue "Science Translational Medicine" le 2 novembre 2020, Jason S. Knight du NIH et ses collègues ont réalisé des histopathologies pulmonaires (diagnotics sur des tissus vivants observés au microscope) et découvert que les patients Covid ayant succombé à la maladie présentaient souvent des occlusions à base de fibrine dans les petits vaisseaux sanguins, c'est-à-dire des caillots de sang. Une analyse approfondie de leurs tissus montra que ces patients furent victimes d'une prédisposition innée aux thromboses aggravée par une réaction auto-immune.

Les chercheurs rappellent que "le syndrome des antiphospholipides est une thrombophilie acquise et potentiellement mortelle dans laquelle les patients développent des auto-anticorps pathogènes ciblant les phospholipides et les protéines de liaison aux phospholipides (anticorps aPL). Des séries de cas ont récemment détecté des anticorps aPL chez des patients Covid". Autrement dit, ces patients Covid furent victimes d'une maladie auto-immune appelée le syndrome des antiphospholipides (SAPL) qui se manifeste par la formation de caillots de sang suite à la présence d'anticoagulant, les anticorps antiphospholipides (aPL).

En résumé, les chercheurs ont mesuré 8 types d'anticorps aPL dont IgG, IgM, IgA et autre IgM anti-phosphatidylsérine/prothrombine (aPS/PT) dans des échantillons de sérum de 172 patients Covid. Selon le type d'anticorps, ils ont détecté leur présence dans 18 à 24% des échantillons de sérum. Des auto-anticorps antiphospholipides étaient également présents dans 52% des échantillons de sérum et dans 30% en utilisant un seuil plus sévère au test ELISA.

Dans leurs conclusions, les chercheurs "suggèrent que la moitié des patients Covid deviennent au moins transitoirement positifs pour les anticorps aPL et que ces auto-anticorps sont potentiellement pathogènes".

Schéma des réponses immunitaire (gauche) et auto-immune (droite) associées aux maladies inflammatoires. Documents AboutKidsHealth.

Maladie auto-immune

Même en l'absence de caillots de sang comme dans les cas décrits ci-dessus, des convalescents de la Covid peuvent être victimes d'une maladie auto-immune.

Dans une étude publiée sur "medRxiv" (non validée) le 28 octobre 2020, le rhumatologue Ignacio Sanz de l'Université Emory d'Atlanta, aux Etats-Unis, et ses collègues ont observé que certains convalescents de la Covid portaient des auto-anticorps, des signes inquiétants que leur système immunitaire a déclenché une maladie auto-immune. Cette réaction rappelle des maladies potentiellement débilitantes comme le lupus et la polyarthrite rhumatoïde. Les patients peuvent heureusement bénéficier de traitements pour ces maladies.

Les convalescents sont sortis en septembre 2020 d'un hôpital temporaire installé à Lima, au Pérou. À un moment donné, le système de défense de l'organisme de ces patients s'est retourné contre eux; il a produit des auto-anticorps qui ciblent le matériel génétique des cellules humaines plutôt que le virus.

Cette réponse immunitaire malavisée peut déclencher une Covid sévère. Cela peut également expliquer pourquoi des convalescents de longue durée présentent des symptômes persistants des mois après la fin de la contamination initiale et la disparition du virus de leur corps (voir plus bas).

Ces résultats ont des implications importantes pour le traitement : en utilisant les tests existants qui peuvent détecter les auto-anticorps, les médecins pourraient identifier les patients qui pourraient bénéficier des traitements utilisés pour le lupus et la polyarthrite rhumatoïde. Bien qu'il n'existe pas de remède pour ces maladies, certains traitements diminuent la fréquence et la gravité des poussées.

Les immunologistes connaissent bien cette réactivité. Dans ce cas-ci, il est intéressant sur le plan clinique de comprendre comment cela se passe chez les patients Covid. Selon l'immunologiste Akiko Iwasaki de l'Université de Yale, "Il est possible que même une maladie bénigne ou modérée induise ce type de réponse des anticorps".

A gauche, le graphique du haut indique la fréquence de test pour les anticorps antinucléaires (ANA, en haut), le facteur rhumatoïde (RF, au milieu) ou les deux (en bas) regroupés par niveaux de sérum bas (à gauche) ou élevés (à droite). Le graphique du bas indique les titres de CRP (la protéine C-réactive indiquant une inflammation) et d'ANA pour 7 patients Covid relevés au test initial (point temporel 1) et après deux semaines (point temporel 2). Au centre, représentation symboliquement d'un anticorps par un Y par référence à la forme de la molécule. A droite, les tissus corporels affectés par les maladies auto-immunes. Dans le cas de la Covid-19, la maladie auto-immune touche le sang et les poumons mais on peut craindre des impacts dans d'autres tissus. Documents I.Sanz et al. (2020), xen32 et iStock adapté par l'auteur.

Rappelons que les maladies virales peuvent provoquer la mort des cellules humaines infectées. Les cellules meurent soit normalement soit par nécrose mais parfois, et en particulier lors d'une infection grave, elles peuvent littéralement se suicider, une autodestruction programmée génétiquement dans l'intérêt de l'organisme, c'est l'apoptose. Au cours de ce processus, la cellule se fragmente et répand son contenu dans l'organisme. Lorsque cela se produit, l'ADN normalement enroulé et compacté à l'intérieur du noyau cellulaire, est soudainement dispersé et détectable, notamment par les macrophages du système immunitaire.

Les cellules immunitaires comme les lymphocytes B fabriquent des anticorps qui reconnaissent les fragments d'ARN viral et s'y fixent. Mais en présence d'un lupus par exemple, certaines cellules B naïves n'apprennent jamais à reconnaîtres les virus et produisent à la place des auto-anticorps qui vont capturer et détruire les débris d'ADN de cellules humaines mortes, les prenant pour des intrus. Selon Sanz et ses collègues, c'est une réaction similaire qui peut se produire chez les patients Covid. Chaque fois qu'il a cette combinaison d'inflammation et de mort cellulaire, il existe potentiellement le risque d'émergence de maladies auto-immunes et d'auto-anticorps, en nombre important.

Dans un article publié dans la revue "Nature" le 7 octobre 2020, Ignacio Sanz précité et ses collègues ont rapporté que certaines personnes atteintes de Covid-19 sévère présentent ces lymphocytes B naïfs. La découverte les a incités à explorer si ces cellules B fabriquent des auto-anticorps.

Dans le nouvel article, les chercheurs ont examiné 52 patients Covid hospitalisés à Emory présentant des symptômes sévères ou critiques mais qui n'avaient aucun antécédent de maladie auto-immune. Ils ont trouvé des auto-anticorps qui reconnaissent l'ADN chez près de la moitié des patients, comme ANA (anticorps antinucléaire) qui est associé aux maladies auto-immunes, aux infections virales et aux maladies inflammatoires notamment. Ils ont également trouvé des anticorps contre une protéine appelée le facteur rhumatoïde (RF) et d'autres qui aident à la coagulation du sang. Parmi la moitié des patients les plus gravement malades, plus de 70% avaient des auto-anticorps contre l'une des cibles testées.

Fait intéressant pour les chercheurs, non seulement les patients ont une réponse auto-immune, mais ces réponses immunitaires sont associées à des auto-réactivités cliniques testables. En effet, certains des auto-anticorps identifiés par les chercheurs sont associés à des problèmes de circulation sanguine. Selon l'immunologiste Ann Marshak-Rothstein, spécialiste du lupus à l'Université du Massachusetts à Worcester, "Il est très possible que certains des problèmes de coagulation qu'on constate chez les patients Covid soient dus à ce type de complexes immuns".

Si les auto-anticorps s'avèrent durables, ils peuvent entraîner des problèmes persistants, voire permanents, pour les convalescents. Selon Marshak-Rothstein, "On ne guérit jamais vraiment le lupus - les malades ont des poussées puis vont mieux, et ont à nouveau des poussées. Cela pourrait être une conséquence de la mémoire des auto-anticorps".

Les chercheurs précités et des dizaines d'autres équipes étudient de près la réponse immunitaire face au Covid-19. Compte tenu de la facilité de dépister les auto-anticorps, ils espèrent bientôt découvrir si les anticorps ont été identifiés uniquement parce que les chercheurs sont allés les chercher ou s'ils représentent une altération plus durable du système immunitaire. Actuellement, personne ne connaît la réponse. Il faudra donc encore quelques mois pour comprendre si cette réactivité conduit à une pathologie en aval.

Anémie et ferritine dans le sang

On a également découvert chez des patients décédés de la Covid-19, de grandes quantités de ferritine dans le sang. Or en principe, le fer n'est pas libre mais fixé dans l'hémoglobine (sur l'hème) des globules rouges. Une étude "in silico" a montré que parmi les protéines non structurales du Covid-19, les protéines orf1ab, ORF10 et ORF3a peuvent attaquer la molécule d'hémoglobine, dissociant le fer pour former la porphyrine (cf. Liu et Hualan, 2020). Or ce fer est indispensable au transport de l'oxygène vers les cellules. En cas d'anémie (un déficit en hémoglobine fonctionnelle) l'organisme réagit par une forte production de cytokines produisant des réactions inflammatoires importantes. Pour l'instant cette étude reste théorique mais ouvre la voie à des tests précliniques.

A gauche, structure de l'hémoglobine du sang et emplacement de l'hème sur lequel se fixe le fer et le dioxygène. Le sang contient environ 35% d'hémoglobine en poids. 1 gramme d'hémoglobine peut transporter environ 1.36 ml d’oxygène. Un adulte au repos consomme environ 1.5 g d’oxygène par minute.

Toutefois, des chercheurs pensent avoit trouvé un remède contre l'attaque de l'hémoglobine grâce à l'EPO, l'érythropoïétine. Il s'agit d'une hormone naturelle produite par les reins qui favorise la production de globules rouges dans la moelle osseuse (et qui permet aussi de doper les sportifs). Son injection chez les patients présentant une anémie ou de la ferritine dans le sang permet de contrôler la production de cytokines afin de réduire l'inflamation, diminuer sensiblement le syndrome de détresse respiratoire aigu et remonter le taux d'hémoglobine dans le sang, donc que des avantages bien qu'il faille encore rester prudent (cf. M. Mortezazadeh et al., 2020).

Ceci dit, on ignore encore si les effets observés sur le sang sont le résultat direct de l'attaque virale contre les vaisseaux sanguins ou la conséquence de l'orage de cytokines résultant de l'infection.

Dans certains cas, lorsque le patient est trop affecté par la malade, très âgé, qu'il souffre d'une pathologie lourde et que le traitement de réanimation n'a visiblement pas beaucoup d'effet, l'équipe médicale doit prendre collégialement une décision : arrêter ou non le traitement. Cette décision n'est jamais facile à prendre mais en situation de crise et parfois débordé par l'afflux de malades, les médecins et les infirmières savent qu'ils doivent prendre ce type de décision qui fait aussi partie de la stratégie de soin. Selon les chercheurs, les décès s'observent généralement durant la 3e semaine d'hospitalisation.

Selon les chiffres publiés le 30 avril 2020, en Belgique on observa 50% de mortalité chez les patients en soins intensifs, le risque étant plus élevé si le patient est intubé ou doit subir une Ecmo.

Insistons que chaque personne réagit différemment face à une attaque virale en fonction de son état de santé, la personne ayant une maladie chronique ou un système immunitaire affaibli voire ne fut-ce qu'un grand âge aura généralement plus de difficultés pour combattre le virus.

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