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Les vaccins contre le Covid-19

Développement d'un vaccin (II)

Sachant que la protéine S et le récepteur ACE2 du Covid-19 permettent au virus de pénétrer dans les cellules et d'infecter les organes, ce sont deux cibles idéales pour prévenir l'infection au Covid-19 ou diminuer la sévérité d'une infection déjà contractée. Mais ce sont surtout deux cibles pharmacologiques et thérapeutiques potentiellement royales pour développer un vaccin.

Normalement un vaccin met 10 à 15 ans pour être développé; on compte 5 ans pour la recherche et les essais précliniques chez l'animal et parfois plus de 10 ans pour les essais cliniques.

Sur le plan pharmacologique, les essais cliniques sont divisés en 4 phases :

- Phase I :  étude sur un petit nombre de sujets (20-30) de la tolérance locale et systémique (effets indésirables), essais des vaccins pédiatriques d'abord chez l'adulte, (parfois) étude préliminaire de l'immunogénicité (réponse immunitaire). Dure entre 1 et 2 ans.

- Phase II : étude préliminaire de l'efficacité biologique à grande échelle (> 100 sujets) si possible dans la population cible, recueil des données d'immunogénicité, du dosage, d'efficacé (challenge), de l'éventuel rôle des adjuvants et suite de la documentation sur la sécurité, utilisation si possible de "challenge", définition de la formulation et de la dose. La phase II est parfois divisée en sous-phases A (immunogénicité et dosage) et B (preuve de concept). Dure au total entre 3 et 7 ans.

- Phase III : étude pivot (comparative) d'efficacité (protection, bénéfices/risques) en situation réelle à grande échelle (plusieurs milliers de sujets). Dure entre 6 et 12 mois.

- Phase IV : études postcommercialisation (après l'autorisation de mise sur le marché), surveillance de la sécurité et des effets secondaires (réactogénicité). Dure jusqu'à 2 ans.

A consulter : Covid-19 Treatment and vaccine treacker, Milken Institute

Every Vaccine and Treatment in Development for COVID-19, So Far, 1 april 2020

Résumé du processus de production d'un vaccin. Document T.Lombry.

Le record de vitesse de développement est actuellement détenu par le vaccin de Jonas Salk contre la polio : six ans répartis entre environ quatre ans de recherche fondamentale et deux ans d'essais cliniques.

Vu l'urgence sanitaire, l'OMS a souhaité que le secteur pharmaceutique accélère le développement d'un vaccin contre le Covid-19. On évoque des délais réduits entre 14 et 18 mois depuis le début de l'épidémie soit 10 fois plus vite qu'en temps normal. Espérons toutefois que le travail ne sera pas bâclé et les produits de qualité car en matière de santé, on ne peut se permettre d'erreur. Mieux vaut être trop prudent et réfléchi que trop pressé et naïf pour des raisons bassements économiques. Car comme chacun le sait sans la santé il n'y a point d'économie.

La méthode scientifique d'essais et d'erreurs

L'expérimentation complexe "d'essais et d'erreurs" est intégrée à de nombreuses méthodes traditionnelles et plus modernes de développement de vaccins. Tout en offrant efficacité et économies de coûts, les vaccins "à sous-unités" contemporains - qui utilisent de l'ADN recombinant pour produire uniquement les parties d'un virus qui sont capables d'induire une réponse immunitaire certaine - nécessitent chacun leur propre période de recherche en laboratoire pour déterminer quelles parties du pathogène est réellement active.

Des méthodes plus traditionnelles, comme la production d'un vaccin à partir d'un virus entier inactivé avec une combinaison de traitements thermiques et chimiques évitent la majeure partie de cet effort de recherche fastidieux, mais endommagent souvent suffisamment de protéines de surface clés dans le processus de sorte que la réponse immunitaire peut être assez faible (cette faiblesse explique d'ailleurs l'existence des vaccins de rappel).

Dans le passé, des développements trop rapides et des évaluations sommaires eurent de lourdes conséquences. Le géant américain Pfizer par exemple ne s'en vente pas, mais en 1996 son vaccin anti-méningite causa plus de tord que de bien dans le nord du Nigéria où il entraîna des morts et des handicappés, ne l'oublions pas. En 2018, son médicament Cytotec contre l'ulcère de l'estomac détourné pour déclencher des accouchements à terme, présentait un risque pour la santé de la mère et de l'enfant et fut retiré du marché. De plus, Pfitzer n'est pas une entreprise éthique. Elle enregistre des brevets non justifiés dans l'unique but de pouvoir vendre ses vaccins plus chers, y compris dans les pays pauvres (cf. la plainte de MSF à ce sujet déposée en 2018).

Rappelons aussi qu'en 2012, il y eut une épidémie de coqueluche qui toucha notamment l'Europe et l'Amérique. Les Centres de Contrôle et de Prévention des Maladies américains (CDC) ont recensé près de 42000 nouveaux cas de coqueluche (cf. CDC, Discovery Magazine), le plus grand nombre d'infections depuis 1955. Ce pic épidémique s'explique par la conjonction de plusieurs facteurs dont un mauvais accès aux soins de santé, des groupes anti-vacinalistes alarmistes, une souche moins virulente et un vaccin peu fiable (cf. NEJM, 2012) composé de matériel cellulaire fragmentaire (cf. S.Halperin et al., 1992).

Dans toute la gamme théorique des méthodes de développement des vaccins, en pratique on constate que les différentes phases passent par de nombreux bricolages laborieux : les souches du virus doivent être identifiées et comparées; les génomes doivent être cartographiés pour trouver le code des protéines de surface les plus utiles; les méthodes d'inactivation doivent être modifiées, ajustées ou entièrement repensées pour un virus donné.

Comment accélérer le développement d'un vaccin ?

Peut-on accélérer les étapes de développement d'un vaccin tout en préservant le même niveau de sécurité tout au long du processus ?

L'équipe du biologiste Michael J. Daly de l'Uniformed Services University (USU), un collège médical qui dépend du Pentagone et qui étudie notamment les bactéries extrêmophiles comme Deinococcus radiodurans, est parvenue à trouver un moyen de contourner la majeure partie du processus de développement d'un vaccin à virus entier inactivé classique, obtenant un résultat très rapidement et avec des dommages négligeables aux protéines antigéniques critiques de la surface du virus.

Daly espère que sa méthode basée sur un antioxydant synthétique de manganèse-décapeptide (MDP) permettra de réduire la recherche fondamentale à quelques mois. Avec le virologue Gregory Tobin de BMI, ils ont déjà réussi à fabriquer des vaccins irradiés aux rayons gamma hautement protecteurs (jusqu'à 45 kGy) qu'ils ont testé sur des animaux pour deux virus ARN.

Une employée examinant des boîtes de Petri dans lesquelles est testée l'efficacité d'éventuels remèdes contre le Covid-19. Document Cdc/Unsplash.

Des spécialistes en génie génétique comme Thanh Nguyen de l'Université du Connecticut et l'expert en maladies infectieuses Sandip Datta de chez Merck et qui travailla pour les National Institutes of Health avec Daly, reconnaissent que la méthode de production mise au point par l'équipe de Daly est très prometteuse et pourrait être particulièrement adaptée pour accélérer la mise au point d'un candidat vaccin contre le Covid-19.

Mais Peccoud précité craint que la méthode complexe du manganèse de Daly puisse entraîner des complications lors de toute tentative de production de masse. En effet, alors que les laboratoires du monde entier se sont révélés capables de cultiver le Covid-19 en milieu de culture cellulaire - une approche hautement évolutive (scalable) par rapport par exemple, à la méthode chronophage utilisée pour les vaccins antigrippaux évoquée plus haut qui sont incubés dans des oeufs fertilisés, il existe encore des risques potentiels évidents quand il s'agit de produire des quantités industrielles d'un pathogène mortel.

Peccoud soupçonne que "cette technologie fondée sur les complexes de manganèse pourrait être plus pertinente si le coronavirus reste stable pendant des années et nous devons avoir un très bon vaccin car cela devient une maladie endémique", comme le paludisme dans les régions tropicales ou la varicelle chez les écoliers à travers le monde : "Peut-être que les vaccins vectoriels, du fait qu'ils recherchent un seul antigène, n'auront pas une efficacité aussi élevée qu'un vaccin à virus entier".

Les équipes de Daly et de son partenaire BMI restent persuadées que théoriquement, avec juste un accès à un peu de rayonnement gamma et grâce à certains complexes manganèse-décapeptides, des candidats vaccins viables pourraient être fabriqués pour le Covid-19 et d'autres virus en moins de temps qu'il ne faut pour de nombreux programmes de développement de vaccins pour arriver à un modèle théorique fonctionnel.

L'opération Warp Speed (OWS)

Concrètement quelle stratégie de production ont adopté les grands laboratoires pour développer leur vaccin contre le Covid-19 en moins d'un an ?

Vu l'ampleur de la pandémie et ses impacts, pour la première fois dans l'histoire de la médecine, les chercheurs ont choisi de développer leur vaccin non pas en plusieurs étapes séquentielles mais en parallèle. C'est la seule manière de gagner plusieurs années de recherches et développement et donc de gagner du temps sur les essais sans pour autant les bâcler.

L'immunologiste et microbiologiste belgo-marocain Moncef Slaoui travailla plus de 30 ans chez le géant GSK où il fut directeur de recherche et développement avant d'être membre du directoire de Moderna. Il a à son actif la mise au point de 14 vaccins. Sous l'administration Trump, il dirigea l'opération Warp Speed, alias OWS (la fameuse vitesse lumière chère aux héros de Star Trek), un nom très explicite pour qualifier la vitesse à laquelle les autorités américaines ont souhaité développer un vaccin contre le Covid-19.

Selon le HHS, OWS est un partenariat américain entre des composantes du Ministère de la Santé et des Services sociaux (HHS), y compris les Centres de Prévention et de Contrôle des Maladies (CDC), les Instituts Nationaux de la Santé (NIH), l'Autorité Biomédicale de Recherche et de Développement Avancée (BARDA) et le Ministère de la Défense (DoD). OWS collabore avec des entreprises privées et d'autres organismes fédéraux, y compris le Ministère des Anciens Combattants (DVA). Il coordonne les efforts existants à l'échelle du HHS, y compris le partenariat ACTIV (Accelerating COVID-19 Therapeutic Interventions and Vaccines) des NIH, l'initiative RADx (Rapid Acceleration of Diagnostics) du NIH et le travail du BARDA. Derrière cette apparente lourdeur administrative, c'est une réelle machine de guerre qui a été mise en place pour lutter contre le Covid-19 et développer les vaccins.

A voir : Tell Me More | Episode 1 | Tell Me More About Vaccines?, HHS

Interviews de A.Fauci (NIH), M.Slaoui (Op. Warp Speed), S.Hahn (FDA) et R.Kadlec (ASPR)

Les sceaux des deux principaux partenaires américains de la lutte contre la Covid-19.

Concrètement, pour atteindre l'objectif de fabriquer un vaccin en un an, les Américains ont mis plus de 14 milliards de dollars sur la table et le budget est illimité (par comparaison l'Europe a mobilisé un fonds d'urgence de 2.4 milliards d'euros pour précommander les vaccins qui devrait plafonner vers 20 milliards d'euros). Si dans l'absolu c'est une somme exorbitante, il faut savoir qu'un seul jour de lockdown des États-Unis coûta près de 24 milliards de dollars à l'économie du pays. Vu sous cet angle, l'opération OWS n'a coûté qu'un demi-jour au pays...

Les protocoles des phases I/II et II/III ont été regroupés en deux phases. Ensuite, les protocoles dont les résultats des trois phases de tests ont été envoyés ensembles aux autorités de santé américaine (FDA) et européenne (EMA) pour validation selon les critères de sécurité habituels. Seule différence avec les procédures standards, les demandes concernant le Covid-19 ont été placées au-dessus de la pile.

Ainsi,  au fur et à mesure de leur avancement, les effets indésirables constatés durant les essais de phases I/II et II/III sont communiqués aux autorités réglementaires qui jugent l'intérêt ou non de continuer les essais.

Résultat, au lieu d'attendre 10 ans pour développer un vaccin, les grands laboratoires sont en bonne voie de le produire... en 10 mois avec le même niveau de sécurité !

Comme la Russie et la Chine, les laboratoires pharmaceutiques européens et américains ont démarré les chaînes de production des nouveaux vaccins avant même de connaître les résultats finaux des essais de phase III et de recevoir l'AMM. Mais c'est souvent une stratégie payante. En effet, les chercheurs savent déjà dès les essais précliniques et les essais cliniques de phase I/II qui sont aussi les plus longs quels sont les effets primaires et secondaires de leur candidat vaccin et le rapport bénéfice/risque à poursuivre ou non les essais. De plus, étant donné que l'autorité réglementaire a déjà validé les phases intermédiaires, les fabricants connaissent déjà leur avis et peuvent pratiquement entrevoir l'avenir sereinement. Toutefois, le risque zéro n'existe pas car un incident peut toujours arriver et suspendre temporairement un essai, les accidents graves étant plus rares à cette étape.

En termes financier et de réputation, il est aussi plus intéressant pour un grand laboratoire d'être le premier sur le marché qu'un outsider qui essayera vainement de grignorer les restes d'un gâteau partagé entre ses concurrents.

Évaluation des vaccins

Comment peut-on évaluer l'efficacité immunologique (l'immunogénicité) d'un vaccin sachant qu'il existe différentes plate-formes vaccinales : vaccins vivants atténués, vaccins inactivés, recombinants, vectorisés sans réplication (au sein d'adénovirus humains ou simiens), vectorisés avec réplication (au sein d'un autre virus apparenté), à ARN messager (mARN), à ARN autoréplicant, à ADN ? Y en a-t-il qui seraient plus efficaces ou meilleurs que d'autres en terme de protection, de tolérance et d'effets secondaires ?

Pour le savoir il faut réaliser des études cliniques, comparer leurs données d'immunogénicité, leur tolérance et leur toxicité et calculer le rapport bénéfice/risque. C'est la raison même des différentes phases des essais cliniques décrites plus haut.

On sait par exemple que le candidat vaccin NVX-CoV2373 de Novavax exploitant une protéine recombinante adjuvée semble mieux toléré que les vaccins à ARN (Pfizer/BioNTech, Moderna/NIH) qui peuvent présenter des effets secondaires après la 2e injection tandis que les vaccins à adénovirus (Spounik V, U.Oxford/AstraZeneca, Janssen et CanSino) présentent les effets indésirables les plus importants. Voyons ces sujets en détails.

1. L'immunogénicité

L'immunogénicité ou réponse immunitaire d'un candidat vaccin se définit comme sa capacité à déclencher la production d'anticorps neutralisants (IgG) spécifiques, en l'occurrence dans le cas de la Covid-19 a essentiellement protéger les tissus profonds comme les poumons.

Mais les cas cliniques ont montré qu'à l'instar des autres coronavirus, le Covid-19 est très intrusif. Le vaccin doit donc montrer sa capacité à produire une immunité locale des muqueuses ORL (IgA) et faciliter la formation d'une immunité cellulaire (présence de lymphocytes CD4 ou cellules T auxiliaires et de CD8 ou lymphocytes T cytotoxiques), spécifique et plus durable que celle des IgG.

A gauche, résumé du principe de la vaccination. A droite, vue d'ensemble des étapes menant à l'immunité après l'administration d'un vaccin. Lors de l'administration sous-cutanée ou intramusculaire, les composants du vaccin sont absorbés par les cellules phagocytaires telles que les macrophages et les cellules dendritiques (DC) qui résident dans le tissu périphérique et expriment des récepteurs de reconnaissance de formes (PRR) qui reconnaissent les modèles moléculaires associés aux pathogènes (PAMP). Les cellules présentatrices d'antigènes (APC) qui ont absorbé les antigènes sont activées et commencent à migrer vers les ganglions lymphatiques voisins. À l'intérieur des ganglions lymphatiques, l'antigène traité par les APC est présenté aux lymphocytes qui, lorsqu'ils reconnaissent l'antigène et reçoivent les signaux de co-stimulation appropriés, sont activés. Ces cellules B et T spécifiques de l'antigène se développent par clonage pour produire plusieurs progéniteurs reconnaissant le même antigène. De plus, des lymphocytes B et T à mémoire se forment qui fournissent une protection à long terme (parfois à vie) contre l'infection par l'agent pathogène. Document Vaccination Info Service et W.Jiskoot et al. (2019).

Le protocole doit donc être testé sur toutes les populations (enfants, adultes et personnes âgées). Or comme nous l'avons évoqué, il est difficile de comparer entrre eux les résultats d'immunogénicité de différents vaccins car elle dépend non seulement de la plate-forme vaccinale mais également de la dose, de la voie d'injection (intramusculaire, intradermique, intranasale, etc), du protocole de vaccination et des outils de mesure des titres d'anticorps neutralisants. L'évaluation étant difficile, la solution passe donc obligatoirement par l'analyse comparée des résultats des essais de phase III en conditions réelles.

2. La toxicité

Les effets indésirables à court et à long termes d'un candidat vaccin varient selon la plate-forme vaccinale, le calendrier de vaccination, et également les effets à long terme de l'immunisation obtenue. La réponse immunitaire à long terme est essentielle car on a observé avec le Covid-19 (mais c'est ausis valable pour les autres coronavirus) l'apparition d'anticorps dits facilitants qui aggravent l'infection d'une personne malade, vaccinée ou recontaminée en raison d'une hyperinflammation liée à un orage cytokinique (cf. S.Ramanathanac et al., 2020).

C'est pour prévenir ce genre d'effets indésirables que dans son rapport préliminaire du 22 octobre 2020, la FDA posa des exigences en termes de résultats des essais cliniques de phase III (cf. Appendice 2 du rapport).

3. L'efficacité

L'efficacité d'un vaccin représente le rapport entre le nombre de personnes non protégées qui contractent la maladie et celles qui ont été vaccinées et sont immunisées. Une efficacité de par exemple 60% signifie que par rapport à une personne non protégée ayant reçu un placebo (généralement du sérum physiologique), une personne vaccinée (il y a plus d'un 1 mois en tenant compte du rappel) déclarée positive à un virus a 60% de probabilité d'être immunisée. Mais dans 40% des cas, il ne protège pas contre ce virus. Mais ce n'est peut-être pas nécessaire puisqu'une partie de la population (jusqu'à 20-30% dan certaines villes) peut être asymptomatique et a développé des anticorps l'immunisant contre cette maladie.

Document iStock.

Rappelons que le vaccin contre la grippe présente entre 40 et 60% d'efficacité et on recommande de l'administrer à toutes les personnes vulnérables (> 65 ans) et à risque (présentant des comorbidités). Celui contre l'hépatite B atteint 85% d'efficacité, celui de la rougeole 97% et celui contre la polio atteint 99% d'efficacité. On peut dire qu'à partir de 80% ce sont d'excellents résultats.

Pour être validé et mis sur le marché, dans ses recommandations concernant la recherche d'un vaccin contre le Covid-19, la FDA estime qu'il doit prévenir au moins 50% des contaminations. Toutefois ce seuil d'efficacité varie d'un fabricant à l'autre. Si AstraZeneca a choisi un objectif de 50% de protection, pour la plupart des autres vaccins à l'étude les fabricants ont choisi une efficacité minimale de 60%. Concrètement cela signifie que si on observe en phase III moins de cas dans le groupe vacciné que dans le groupe témoin qui a reçu un placebo, l'étude est arrêtée car le rapport bénéfice/risque n'est pas atteint en terme d'efficacité antivirale.

Les cas cliniques étudiés en phase III peuvent être légers, modérés ou sévères selon les études. En effet, certains candidats vaccins comme l'essai Janssen de l'Ad26 vectorisé tient compte uniquement des effets modérés à sévères alors que pour la plupart des autres candidats en phase III, les fabricants ont adopté comme critère primaire d'efficacité des formes légères à modérées (par ex. ChAdOx1 nCoV-19 d'AstraZeneca, mRNA-1273 de Moderna, BNT162b1 et 162b2 de Pfizer) car elles sont plus fréquentes.

Mais un vaccin capable de prévenir les formes légères ou modérées de la maladie ne signifie pas qu'il puisse prévenir les formes sévères, voire d'éviter les décès. La meilleure preuve est le vaccin contre la grippe saisonnière : l'augmentation du pourcentage de personnes de plus de 65 ans vaccinées ces dernières années ne s'est pas traduite par une réduction du nombre de décès, alors que le vaccin a prouvé son efficacité pour prévenir les formes légères à modérées dans cette population.

De plus, dans le cas de la Covid-19 les évaluations sont rendues plus difficiles du fait que les effets secondaires des candidats vaccins ressemblent aux symptômes des formes légères de Covid-19 comme la fièvre ou la fatigue. Par conséquent, l'analyse des résultats des essais prenant comme critère primaire les formes légères à modérées risque d'être compliquée.

Dans ce contexte, comme expliqué plus haut, dans son rapport préliminaire du 22 octobre 2020, la FDA posa des exigences en termes de nombre de formes sévères de la maladie (au moins 5 cas dans le groupe recevant le placebo), à la fois pour juger de l'efficacité du candidat vaccin et sa sécurité en termes de risque de maladie respiratoire aggravée (ERD). Selon l'évolution de la maladie, les règles d'évaluation peuvent évoluer, notamment s'il y a un nombre significatif de formes sévères.

Les effets secondaires

Un effet secondaire est une réaction de l'organisme différente de celle attendue du vaccin. Cela va donc de la petite douleur qui suit l'injection du médicament à un choc anaphylactique, y compris le décès de la personne.

Comme tout médicament, les vaccins peuvent avoir des effets secondaires mais ils sont généralement bénins et temporaires. Dans le cas des vaccins contre le Covid-19, on observe parfois un peu de fièvre, une douleur ou une rougeur au point d'injection pendant un à plusieurs jours selon les personnes. Ces effets sont insignifiants comparés aux effets secondaires possibles des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), des antidouleurs (antalgiques) ou même de l'aspirine qui peuvent être contre-indiqués si le sujet présente une santé fragile. Selon l'OMS, "Les effets secondaires sévères et durables sont extrêmement rares. Le risque de réaction indésirable grave à un vaccin est de 1 pour un million."

C'est notamment en raison de ce risque d'effet secondaire que les vaccins sont uniquement testés sur des volontaires en bonne santé et ne sont jamais testés sur des personnes à risque, comme les femmes enceintes en début de grossesse et les personnes allergiques.

Lors des vaccinations, le protocole demande de garder le sujet vacciné au moins 15 minutes en observation avant de le libérer. Dans le cas du vaccin de Pfizer/BioNTech contre le Covid-19, on a constaté que dans les 90 minutes qui suivent l'injection, certaines personnes font une réaction allergique. Selon Bloomberg, 21 cas de réaction allergique furent signalés aux États-Unis entre le 14 et le 23 décembre 2020. Cela correspond à une incidence de 11.1 cas par million de doses. Même proportion en France où on signala 4 cas d'allergies sévères et deux cas d'arythmie cardiaque parmi les quelque 388700 personnes vaccinées au 15 janvier 2021, soit une incidence de 15.4 cas par million de doses. Dans ces deux pays, nous sommes dans la moyenne statistique.

Cette réaction immunitaire indésirable ne signifie pas que le vaccin a mal été développé, mal été testé ou qu'il produit systématiquement cet effet indésirable. Même un vaccin présentant 100% d'efficacité peut présenter un effet secondaire inattendu chez certains sujets, comme chacun peut ne pas supporter ou être allergique à certains aliments. Ce type de réaction est heureusement très rare et ne se produit que chez ~0.001% de la population que toute façon les médecins peuvent traiter.

La bonne nouvelle est que ces réactions physiques généralement légères sont le signe que le vaccin fonctionne, que la personne développe une réponse immunitaire très robuste et qu'elle sera probablement protégée en conséquence.

Parmi les autres effets secondaires, citons un des rares exemples qui fit la une des médias. Début mars 2021, des chercheurs de l'hôpital universitaire d'Oslo ont établi un lien entre le vaccin contre le Covid-19 d'AstraZeneca/Oxord (AZD1222, depuis renommé Vaxzevria) et les thromboses (la formation de caillots de sang) chez trois patients norvégiens : "ces patients ont développé une forte réponse immunitaire, ce qui a conduit à la formation d’anticorps, qui peuvent affecter les plaquettes et ainsi provoquer un thrombus". Le 11 mars 2021, par mesure de précaution les autorités sanitaires norvégienne (NIPH) suspendirent temporairement l'utilisation de ce vaccin (cf. The Local).

Courant avril 2021, quelques cas de thromboses furent également rapportés au Royaume-Uni (35 cas de thromboses dont 7 décès) et en France (12 cas de thromboses dont 4 décès). Ces thromboses sont survenues dans un délai médian de 9 jours après la vaccination, principalement chez des femmes, sans antécédents, dont 9 personnes de moins de 55 ans et 3 personnes de plus de 55 ans. Il s'agit de thromboses soit veineuses cérébrales, une forme rare d’accident vasculaire cérébral (AVC) où une veine du cortex se retrouve bouchée par un caillot soit se produisant à autre endroit du corps et associées à un déficit de plaquettes (thrombopénie).

Quelle est l'origine de ces caillots ? Dans un article publié dans le journal "NEJM" le 9 avril 2021, Andreas Greinacher, spécialiste en médecine transfusionnelle au centre médical universitaire de l'Université de Greifswald, en Allemagne, et ses collègues ont constaté que dans les cas du vaccin d'AstraZeneca/Oxord, beaucoup de personnes concernées furent testées positives pour des anticorps qui se lient à une molécule libérée par les plaquettes, appelée le facteur plaquettaire 4 ou PF4. Le vaccin peut en quelque sorte déclencher la production de ces anticorps, provoquant la formation de plusieurs petits caillots dans le sang et peuvent épuiser les plaquettes. Selon Greinacher qui est expert de l'effet secondaire de l'héparine, cela ressemble à un syndrome dans lequel des anticorps similaires peuvent être déclenchés par l'héparine, un traitement anticoagulant. Le Groupe français d’études sur l’Hémostase et la Thrombose (GHFT) estime cette hypothèse est plausible.

Illustration d'un caillot de sang. Document Tatiana Shepeleva/Shutterstock.

Toutefois il reste beaucoup d'inconnues comme le fait de comprendre pourquoi cette thrombopénie survient chez des patients qui n'avaient jamais reçu d'héparine auparavant. Vu le nombre limité de cas, plutôt que de suspendre la vaccination avec ce type de vaccin, les spécialistes en hématologie sont encouragés à partager leurs connaissances et être informés des implications en termes de traitement pour les patients.

En pratique, des directives publiées dans certains pays dont l'Allemagne conseillent de faire un test pour les anticorps anti-plaquettaires si quelqu'un présente des symptômes évocateurs du syndrome de la coagulation dans les deux semaines suivant le vaccin contre le Covid-19. S'ils sont positifs, ils devraient recevoir les mêmes traitements que ceux normalement administrés aux personnes qui présentent les rares effets secondaires de l'héparine, qui sont différents de ceux administrés pour les caillots sanguins ordinaires.

Une étude réalisée chez la souris (cf. M.E. Jaax et al., 2013) suggère que l'ADN peut se lier au PF4, déclenchant la formation d'anticorps et favorisant la formation de caillots sanguins. Greinacher suggère que cela pourrait être la raison pour laquelle l'effet n'a été observé qu'avec les vaccins à base d'adénovirus contenant de l'ADN.

Si l'EMA demande de ne pas ignorer les évènements rares atypiques, étant donné la très faible incidence des cas de thromboses par rapport aux bénéfices qu'apporte la vaccination, le 18 mars 2021 l'EMA confirma que le vaccin d'AstraZeneca contre le Covid-19 était sûr et efficace. L'Europe a donc maintenu le vaccin AZD1222 (Vaxzevria) dans sa campagne de vaccination.

Au total, sur 86 cas de thromboses étudiés par l'EMA et survenus peu après la vaccination (notamment au Royaume-Uni et en France), 18 furent fatals et concernent surtout des femmes de moins de 56 ans. Sur l'ensemble des vaccinations contre la Covid-19, l'incidence des thromboses est de 1 cas sur 100000.

Le 7 avril 2021, l'EMA déclara qu'il existait un "possible lien" entre ce vaccin et les cas de thromboses mais réaffirmait l'intérêt de la vaccination. Le même jour, la Commission européenne recommanda de l'administrer uniquement aux personnes âgées d'au moins 56 ans car moins sujettes aux effets secondaires.

Dans les autres pays on signala juste quelques cas d'effets secondaires indésirables et passagers qui étaient plus fréquents avec les doses d'AstraZeneca/Oxford (0.66%), qu'avec Pfizer/BioNTech (0.19%) et Moderna (0.12%).

Le 13 avril 2021, l'utilisation du vaccin de Johnson & Johnson (Janssen) fut également suspendue aux Etats-Unis et en Europe suite à 6 cas de thromboses constatés chez des femmes âgées de 18 à 48 ans dont un décès alors que le vaccin avait déjà été donné à 6.8 millions de personnes qui n'eurent aucun effet secondaire alarmant (cf. CDC). Finalement, l'EMA a maintenu la commercialisation de ce vaccin. 

On reviendra page suivante sur les essais cliniques des différents vaccins contre le Covid-19.

C'est aussi la raison d'être de la phase IV de la vaccination : surveiller continuellement l'innocuité des vaccins pour détecter des évènements indésirables rares et les réévaluer. Les scientifiques surveillent en permanence les informations provenant de plusieurs sources (OMS, laboratoires pharmaceutiques, centres de santé, études scientifiques, etc) pour y déceler tout signal indiquant que le vaccin peut entraîner des risques pour la santé.

Ainsi, en 1955 par exemple, le vaccin vivant contre la polio entraîna une paralysie ou le décès de 202 personnes. Ce vaccin fut immédiatement retiré du marché et remplacé par une version à virus inactivé et donc sans danger. Un deuxième vaccin à virus vivant mais cette fois affaibli fut également mis sur le marché. Depuis ~1966 la poliomyélite est pratiquement éradiquée de la planète. En 2020, on enregistra toutefois 129 cas, principalement au Pakistan et en Afghanistan.

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Effets secondaires des traitements biologiques

Les effets de la vaccination sur les femmes

Nous savons que les hommes et les femmes ne sont pas égaux face à la maladie car leur système immunitaire réagit différemment. Ils ne le sont pas non plus face aux effets des vaccins.

Dans une étude publiée le 26 février 2021 par le CDC américain, les chercheurs ont analysé les données de sécurité sanitaire de 13.7 millions d'Américains ayant reçu la première dose du vaccin contre le Covid-19. Parmi les effets secondaires signalés à l'agence, 79.1% provenaient de femmes alors que seulement 61.2% des vaccins avaient été administrés à des femmes.

Document Getty Images.

On sait depuis longtemps que les hommes et les femmes ont tendance à réagir différemment à de nombreux types de vaccins (cf. G.Alter et al., 2018). Cela comprend les vaccins antigrippaux administrés aux adultes et les vaccins pédiatriques administrés aux enfants comme les vaccins contre l'hépatite B et le ROR (rougeole, oreillons et rubéole).

Dans le cas de la vaccination contre le Covid-19, presque toutes les rares réactions anaphylactiques ont été déclarées par des femmes. Les chercheurs du CDC ont rapporté que les 19 personnes ayant eu une telle réaction au vaccin de Moderna étaient uniquement des femmes et elles représentaient 44 des 47 cas de réactions anaphylactiques au vaccin de Pfizer/BioNTech.

Aucun microbiologiste ou immunologiste ne sera surpris par cette différence entre sexe car elle est tout à fait conforme aux rapports antérieurs d'autres vaccins.

Dans une étude publiée dans le journal "JAMA" en 2013, des chercheurs du CDC américain et d'autres institutions ont constaté que quatre fois plus de femmes que d'hommes âgés de 20 à 59 ans avaient signalé des réactions allergiques après avoir reçu le vaccin contre la grippe pandémique en 2009, même si plus d'hommes que de femmes avaient été vaccinés. Une autre étude publiée en 2019 révéla qu'entre 1990 et 2016, les femmes représentaient 80% de toutes les réactions anaphylactiques des adultes aux vaccins.

Mais pourquoi y a-t-il des différences entre les sexes ? C'est probablement la conséquence d'un mélange de facteurs, dont les hormones, les gènes et le dosage des injections. Une autre raison pourrait être comportementale. Selon Rosemary Morgan, chercheuse à l'Ecole Johns Hopkins Bloomberg de Santé Publique, il n'y a pas d'étude spécifique à un vaccin pour étayer cette affirmation, mais "il est possible que les femmes signalent plus facilement que les hommes des effets secondaires même lorsque leurs symptômes sont identiques, tandis que les hommes consultent probablement moins un médecin lorsqu'ils tombent malades" (cf. M.S. Himmelstein et D.T. Sanchez, 2014). Morgan en déduit que "les hommes vont donc probablement moins souvent signaler des effets secondaires".

Pourtant, il ne fait aucun doute que la biologie joue un rôle important. Selon Eleanor Fish, immunologiste à l'Université de Toronto, "La réponse immunitaire féminine est distincte, à bien des égards, de la réponse immunitaire masculine".

L'étude du CDC a montré que par rapport à leurs homologues masculins, les femmes et les filles produisent jusqu'à deux fois plus d'anticorps anti-infectieux en réponse aux vaccins contre la grippe, le ROR, la fièvre jaune, la rage et les hépatites A et B.

Selon Julianne Gee, médecin au bureau de la sécurité vaccinale du CDC, les réponses des cellules T du système de défense immunitaire sont également plus fortes et plus marquées chez les jeunes adultes, ce qui "suggère un effet biologique, éventuellement associé aux hormones de la reproduction".

Document Rost-9D/Getty Images.

Les hormones sexuelles, dont les œstrogènes, la progestérone et la testostérone, peuvent se lier à la surface des cellules immunitaires et influencer leur fonctionnement (cf. S.Kovats et al., 2009). Ainsi, l'exposition aux œstrogènes amène les cellules immunitaires à produire plus d'anticorps en réponse au vaccin contre la grippe (cf. S.L. Klein et al., 2019; S.L. Klein et al., 2020).

Quant à la testostérone, elle est remarquablement immunosuppressive. Si on prend l'exemple du vaccin contre la grippe, il a tendance à être moins protecteur chez les hommes ayant beaucoup de testostérone que chez les hommes ayant moins d'hormones sexuelles (cf. D.Furman et al., 2014). Parmi d'autres effets, la testostérone supprime la production des cytokines, une substance chimique produite par les défenses immunitaires (cf. V.E. Bianchi, 2019).

Les différences génétiques entre les hommes et les femmes peuvent également influencer l'immunité. De nombreux gènes liés au système immunitaire se trouvent sur le chromosome X, dont les femmes possèdent deux copies et les hommes une seule. Historiquement, les immunologistes croyaient qu'un seul chromosome X chez les femmes était activé et que l'autre était inactivé. Mais les recherches ont montré que 15% des gènes échappent à cette inactivation (cf. L.Carrel et H.F. Willard, 2005) et sont plus fortement exprimés chez les femmes.

Ces fortes réponses immunitaires expliquent pourquoi 80% des maladies auto-immunes affectent les femmes (cf. F.Angum et al., 2020). Selon l'étude du Dr Klein précitée, "les femmes ont une plus grande immunité, que ce soit contre elles-mêmes, contre un antigène vaccinal ou contre un virus".

La taille d'une dose de vaccin peut également être importante. Des études ont montré que les femmes absorbent et métabolisent les médicaments différemment des hommes, ayant souvent besoin de doses plus faibles pour obtenir le même effet. Mais jusqu'aux années 1990, les essais cliniques sur les médicaments et les vaccins excluaient largement les femmes. Selon Morgan, "les dosages de médicaments recommandés sont historiquement basés sur des essais cliniques impliquant des participants masculins".

Les essais cliniques d'aujourd'hui incluent des femmes. Mais dans les essais des vaccins contre le Covid-19, le Dr Klein précise que les effets secondaires n'ont pas été suffisamment séparés et analysés par sexe. De plus, les fabricants n'ont pas vérifié si des doses plus faibles pouvaient être tout aussi efficaces chez les femmes et entraîner moins d'effets secondaires.

Selon le Dr Klein, jusqu'à ce qu'ils le fassent, les fournisseurs de soins de santé et cela comprend le médecin traitant devraient parler aux femmes des effets secondaires des vaccins afin qu'elles ne soient pas effrayées : "Je pense qu'il est utile de préparer les femmes à ressentir davantage de réactions indésirables. C'est normal et reflète probablement le fonctionnement de leur système immunitaire".

A consulter : The Covid-19 Sex-Disaggregated Data Tracker

par Global Health 50/50, University College London

A propos de la petite pilule bleue

Beaucoup de personnes critiquent a priori la vitesse de développement du vaccin contre le Covid-19 de Pfizer et des autres fabricants. Ils craignent des effets secondaires cachés qu'on ignore encore faute d'avoir suffisamment testé le vaccin et d'avoir suffisamment de recul.

Nous avons expliqué que les vaccins contre le Covid-19 furent testés sur bien plus de personnes que tous les autres vaccins mis sur le marché à ce jour. Mais il est exact qu'en théorie le risque zéro n'existe pas et c'est valable pour toute chose.

En revanche, ce que ces mêmes personnes ne disent pas, c'est qu'elles sont moins regardantes envers les tests de la petite pilule bleue que vend aussi Pfizer. Or des millions d'hommes en prennent et personne n'a remis en cause ses effets secondaires pourtant bien existants. On peut donc s'étonner du manque d'objectivité de ces détracteurs qui n'entendent que ce qu'ils veulent bien.

Les effets secondaires du paracétamol

Rappelons que d'autres médicaments comme le paracétamol (alias Daflagan ou Doliprane qui soigne la fièvre, les douleurs et le rhume) présente aussi des effets secondaires parfois graves mais heureusement exceptionnels. En effet, ce médicament devient toxique pour le foie au-delà de 4 grammes par jour (la posologie recommande de ne pas dépasser 6 comprimés effervescents de 500 g par jour) ou s'il est associé à de l'alcool. Selon des études publiées dans la revue "Annals of the rheumatic diseases", ingéré à trop fortes doses, il augmenterait de 20%  le risque d'ulcère, d'infarctus ou d'accident vasculaire cérébral (AVC). Pourtant tout le monde en prend sans même se poser de question et souvent sans lire la posologie.

Le rapport bénéfice/risque

Après l'évaluation des performances d'un vaccin grâce aux critères décrits ci-dessus, il faut également évaluer le rapport bénéfice/risque. Prenons deux exemples. 

Admettons que seulement 20% de la population soit auto-immunisée. Pour un Ro = 2 (cf. la modélisation des épidémies) est-il plus avantageux de maintenir le confinement strict et les mesures de protection sanitaire avec pour résultat de voir l'économie s'effondrer ou de confiner uniquement certains secteurs économiques à risque et d'assouplir les mesures de protection sanitaires avec le risque de voir les hôpitaux arriver à saturation ou ne vaut-il pas mieux investir d'urgence des centaines de millions d'euros dans un vaccin ?

Document Adam Tooze/EP.

De même, si 0.01% de la population est décédée de la maladie soit 100 cas par 100000 habitants et que 5% de la population a été contaminée mais qu'elle touche 90% de personnes âgées et à risque ou vulnérables, faut-il vacciner les 95% de la population saine qui ne risque pas grand chose ?

C'est tout l'enjeu du calcul du rapport bénéfice/risque. Notons que dans ces deux exemples, la vaccination est recommandée sinon le pays ne se débarrassera jamais du virus et il faudra maintenir très longtemps les gestes barrières voire imposer des confinements locaux mais que la population aura tendance à ne plus supporter.

Un vaccin est efficace s'il protège la population de la maladie, entendons soi-même et les autres, ce qui fait appel à des valeurs comme la compassion et le sens civique de chacun. Car l'enjeu de la vaccination s'étend bien au-delà de l'individu ou du cercle familial. En effet, une épidémie ou une pandémie est un phénomène à grande échelle face auquel il faut développer des stratégies adaptées à son amplitude. Il s'agit d'enjeux importants et parfois critiques sur les plans sanitaire, politique et économique.

Le sujet étant complexe, basons-nous sur l'étude publiée dans la revue "Med Sci" en 2007, dans laquelle Thomas Hanslik et Pierre Yves Boëlle de l'Inserm notamment, ont passé en revue l'évaluation du rapport bénéfice/risque des stratégies de vaccination.

En résumé, l'efficacité de la stratégie vaccinale se mesure par le nombre de cas d'hospitalisation ou de décès évités. L'efficacité vaccinale peut être directe, mise en évidence par la réduction du nombre d'infections chez les personnes vaccinées comparativement à celles n'ayant pas reçu le vaccin. Elle peut aussi être indirecte, lorsque les personnes non vaccinés ont évité la maladie parce que le pathogène ne circule plus après la mise en oeuvre de la campagne de vaccination.

Si les risques de la vaccination liés aux effets indésirables sont bien quantifiés, d'autres risques peuvent survenir après la commercialisation, des effets secondaires graves ou inattendus détectés par les systèmes de pharmacovigilance ou liés à l'âge lorsque la protection vaccinale est insuffisante.

Ensuite, il y a l'évaluation médico-économique qui évalue la stratégie vaccinale par rapport aux autres interventions de santé publique. Pour cela, la cellule de crise composée de spécialistes de la santé et des membres du gouvernement doivent disposer de données épidémiologiques et de vaccino-vigilance tenues à jour, ce qui nécessite de disposer d'un système de surveillance opérationnel et fiable en temps réel de la mise en place des stratégies de vaccination.

Enfin, compte tenu de l'incertitude qui accompagne généralement l'évaluation d'un rapport bénéfice/risque, il est important que les communications officielles soient adaptées au personnel médical et au public.

A consulter : Calculette Bénéfice/Risque, CRESS

A propos des décès constatés après la vaccination

On a pu lire dans les médias que pendant les essais du candidat vaccin de Pfizer/BioNTech contre le Covid-19 et ensuite pendant les campagnes de vaccination, il y eut quelques dizaines de décès dans les heures ou les jours qui suivirent la vaccination. Vu la gravité du sujet, examinons ces cas.

Pfizer signala 6 décès pendant les essais de phase II/III, y compris chez 4 volontaires témoins ayant reçu un placebo. Les deux volontaires vaccinés décédés étaient âgées de plus de 55 ans. Selon Pfizer, il n'a pas été établi de lien de cause à effet avec le vaccin. La FDA confirme que "sur l'ensemble des 43448 participants inscrits, cela représente une létalité de 0.01%".

Vaccination contre le Covid-19 du personnel hospitalier dans un hôpital de Washington le 14 décembre 2020. Document POOL/Jacquelyn Martin.

Le 12 janvier 2021, en Floride un médecin est décédé d'une hémorragie cérébrale 16 jours après avoir reçu la première dose du vaccin de Pfizer contre le Covid-19. Il avait développé une thrombocytopénie immunitaire aiguë qui empêcha son sang de coaguler correctement. Des analyses sont en cours pour déterminer s'il y a un lien ou non avec le vaccin de Pfizer (cf. NYTimes). A cette date, 9 millions d'américains avaient reçu la première dose du vaccin de Pfizer ou de Moderna et aucun autre cas de décès ne fut signalé.

Les 15 et 16 janvier 2021, Bloomberg rapporta le décès en Norvège de 29 personnes âgées dont les trois quarts avaient plus de 80 ans et parmi lesquelles 23 sont décédées dans les 6 jours suivant l'injection de la première dose du vaccin, sur plus de 43700 personnes vaccinées dont la moitié de personnel de la santé.

A priori, l'agence norvégienne des médicaments déclara qu'étant donné que seul le médicament de Pfizer était disponible, "tous les décès sont donc liés à ce vaccin". Peu après, selon Pfizer, l'Institut norvégien de santé publique (FHI) constata que "jusqu'à présent le nombre d'incidents n'est pas alarmant et conforme aux attentes". Finalement, l'enquête de Pfizer conclut qu'il n'y avait pas de lien de causalité entre le vaccin et le décès des personnes âgées.

A ce propos, lors d'une conférence de presse qui s'est tenue le 18 janvier 2021, Camilla Stoltenberg, directrice du FHI déclara : "Il est important de se rappeler qu'environ 45 personnes meurent chaque jour dans des maisons de retraite en Norvège, il n'est donc pas certain que cela représente une surmortalité ou qu'il existe un lien de causalité" (cf. Bloomberg). Stoltenberg souligna également que toutes les personnes décédées présentaient des maladies graves et dès lors il n'est pas impossible que ces personnes âgées déjà fragilisées n'ont pas supporté la vaccination. En effet, nous verrons plus bas qu'on ne vaccine jamais un malade car on risque d'aggraver ses symptômes ou de le tuer.

On peut objectiver ces données en se basant sur les tables de mortalité ou actuarielles des assurances (cf. cette base de données internationale sur la longévité) qui connaissent très bien les statistiques et les exploitent pour calculer les primes d'assurance. Elles montrent qu'à partir de 85 ans, 1 personne sur 6 (16.7%) risque de mourir dans l'année et 1 sur 700 (0.14%) risque de mourir dans les 3 jours. Statistiquement, sur base de 20000 personnes âgées, un décès sur 700 personnes dans les 3 jours correspond à 29 personnes. Reportées à toute la population, nous sommes largement dans les statistiques comme le confirme Stoltenberg.

On peut donc conclure que ces personnes sont décédées de mort naturelle, sans même tenir compte des conclusions de Pfizer qui vont dans le même sens. Elles confirment aussi les résultats des essais cliniques de son vaccin qui ne dévient pas des moyennes statistiques. Même si ces décès peuvent faire peur à certaines personnes et restent en soi dramatiques, tout démontre qu'ils n'ont rien d'anormal et ne ne sont certainement pas un effet secondaire de la vaccination mais du triste effet d'une vie qui arrive tout simplement à son terme.

Flacon multidose (5-6 doses) du vaccin contre le Covid-19 d'AstraZeneca/Oxford (AZD1222 alias ChAdOx1). Document Bruno Fahy/Belga.

Ces décès ont toutefois incité la Norvège à suggérer que les vaccins contre le Covid-19 pourraient être trop risqués pour les personnes très âgées et en phase terminale. C'est la déclaration la plus prudente à ce jour d'une autorité sanitaire européenne.

L'Institut norvégien de santé publique estime que "pour les personnes les plus fragiles, même des effets secondaires relativement légers peuvent avoir des conséquences graves. Pour ceux qui ont de toute façon une durée de vie restante très courte, les avantages du vaccin peuvent être marginaux ou non pertinents".

On signale également un décès peu après la vaccination au Portugal, en Suisse, en Israël et en Allemagne. Une personne est aussi décédée en France deux heures après avoir été vaccinée, mais les autorités ont déclaré que compte tenu des antécédents médicaux du patient, rien n'indique que le décès était lié au vaccin. Plus récemment, le 15 mars 2021, les autorités sanitaires britanniques annoncèrent le décès d'une personne de moins de 50 ans, en bonne santé jusque-là qui avait reçu le vaccin d'AstraZeneca. Ces décès étant exceptionnels, les autorités ont décidé de continuer les vaccinations.

Du fait que le lien de causalité entre la vaccination et les décès n'est pas établi ou que leur fréquence est conforme aux statistiques de mortalité, les agences de régulation américaine, européenne et nationales ont considéré que les bénéfices de la vaccination sont largement supérieurs aux risques, ce que l'EMA confirma également.

Pour rappel, selon la FDA le taux de protection du vaccin de Pfizer/BioNTech contre le Covid-19 est de 52% après la première injection et atteint 95% après la deuxième injection. Par conséquent les agences de régulation ont maintenu la commercialisation de ce vaccin.

En résumé, selon les protocoles appliqués aujourd'hui pour développer des vaccins et les règles imposées par les agences de régulation, on peut affirmer que les vaccins homologués sont sûrs et leurs effets secondaires sont généralement mineurs et temporaires. Des effets indésirables plus sérieux ou fatals sont possibles, mais extrêmement rares. Les données scientifiques montrent qu'on peut même administrer simultanément plusieurs vaccins sans observer d'effets négatifs.

Parmi les autres facteurs qui peuvent impacter le rapport bénéfice/risque, on peut également identifier trois critères qui peuvent avoir une incidence relativement importante sur la stratégie de vaccination.

Distribution

Selon la plate-forme vaccinale, certains types de vaccins sont plus difficiles à produire (par ex. les vaccins recombinants exprimant une protéine entière) ou sont moins stables (par ex. les vaccins à ARN) que d'autres.

La plupart des vaccins exigent une primo-vaccination à deux injections et dans le cas du Covid-19, la fabrication de plus de 16 milliards de doses en quelques mois. Pour des institutions internationales comme l'UNICEF ou l'OMS et dans une moindre mesure pour la Commission européenne et les Etats-Unis, la capacité du fabricant à produire de grandes quantités peut représenter un facteur important du choix du vaccin. Se greffe sur ce problème, la production des conditionnements et la logistique de certains vaccins qu'il faut maintenir à très basse température. On y reviendra.

Enjeux politique et économique

Nous avons tous constaté l'impact provoqué par la crise sanitaire sur notre économie mais également la difficulté des gouvernements à gérer une telle situation du fait que la plupart n'en avaient jamais fait l'expérience (sauf en Asie). Comme l'a bien résumé Adam Tooze, professeur d'histoire et directeur de l'Institut européen à l'Université Columbia dans son livre "Crashed: How a Decade of Financial Crises Changed the World" publié en 2018, "le Monde a à la fois gagné et perdu la course aux vaccins".

Flacons du vaccin AZD1222 d'AstraZeneca/Oxford dans une installation d’Anagni, en Italie, qui participe à la production à grande échelle du vaccin. Document Vincenzo Pinto/AFP.

Si la vaccination contre le Covid-19 est censée résoudre nos problèmes, elle risque fort d'en déclencher d'autres auxquels certains d'entre nous furent déjà exposés pour citer les pertes humaines, les faillites et les pertes d'emploi sans oublier les impacts psychologiques. Nos gouvernements vont également devoir gérer une dette colossale dont les prochaines générations subiront encore les effets.

La crise sanitaire provoquée par le Covid-19 est devenue un enjeu politique car en ces temps difficiles, le problème devient un sujet politique, surtout dans l'esprit des nationalistes.

La fabrication et la réservation de millions de doses de vaccins par certains États les rendent aux yeux du monde comme des nations scientifiquement plus avancées que les autres. C'est un facteur politique qui vient s'ajouter aux autres facteurs socio-économiques et psychologiques dans l'évaluation des candidats vaccins.

On entend ou lit ci et là que les vaccins sont développés trop vite, qu'ils risquent de présenter des effets indésirables inconnus. Ce sont des affirmations non fondées qui viennent nourrir le sentiment de méfiance d'un certain public dont les mouvements anti-vaccinalistes, les complotistes et les dénégateurs.

Ceci dit, la responsabilité des laboratoires producteurs pourrait être levée en cas d'accident pathologique (iatrogène), comme dans le cas du vaccin contre la grippe saisonnière. Pfizer, Moderna et autre AstraZeneca pourraient évoquer cette clause. D'ailleurs dans son communiqué du 16 novembre 2020, Moderna met en garde le lecteur que ses déclarations prospectives comprennent "des risques connus et inconnus, des incertitudes" concernant l'efficacité et les effets de son vaccin (voir page suivante). Elle sous-entend donc que dans des conditions précises elle se décharge de ses responsabilités.

Naturellement, avec les centaines de millions ou les milliards de dollars investis, les enjeux économiques sont gigantesques. La course au premier vaccin devient un enjeu international de santé publique mais risque aussi de représenter un obstacle à une évaluation objective du rapport bénéfice/risque. C'est la raison pour laquelle, en plus des études indépendantes de l'efficacité des vaccins, chaque État réalise sa propre évaluation indépendante avant de les mettre sur le marché, en dehors de toute pression des industriels ou des médias.

Acceptation par la population

Enfin, en dehors de toute considération économique ou politique, l'enjeu le plus important de la vaccination est qu'elle soit acceptée par la population.

Pour être administré à la population lors d'une épidémie, lorsque le virus présente un taux de reproduction de base élevé (par ex. Ro = 4), une personne contaminée le transmet à 4 autres personnes. Par conséquent, pour obtenir un Ro < 1 et stopper la propagation du virus le vaccin doit être administré à 3 personnes sur 4 soit 75% de la population.

Selon les pays, entre 12 et 42% de la population n'est pas favorable à la vaccination dont une moyenne de 30% d'indécis en Europe (sauf en Chine où ils ne sont que 2% à y être défavorables). Puisqu'en démocratie on ne peut pas obliger les citoyens à se faire vacciner, même pour une question de santé publique (le gouvernement qui serait tenté de le faire s'exposerait à des manifestations et des émeutes sans fin), il est essentiel que les gouvernements communiquent efficacement et avec zèle sur tous les médias sur l'intérêt de la vaccination et parviennent à convaincre les 30% d'indécis. Nous verrons en 2021 si leur plan de communication et leurs arguments ont porté leurs fruits.

On reviendra sur le sujet à propos des campagnes de vaccination contre le Covid-19.

Mélanger les vaccins

Tous les médecins savent qu'il n'y aucune contre-indication à se faire vacciner en même temps contre plusieurs maladies. Autrement dit, on peut mélanger plusieurs vaccins différents. Différents certainement, mais peut-on mélanger les vaccins contre le Covid-19 ? Les scientifiques étudient la question mais n'auront pas la réponse immédiatement.

À mesure que plus de vaccins contre le Covid-19 sont commercialisés (voir page suivante) mais étant donné les risques de pénurie ou de ralentissement de la production ou des livraisons comme cela arrive régulièrement, des chercheurs ont testé les effets de la combinaison de différents vaccins contre le Covid-19 nécessitant deux injections. En effet, si certaines combinaisons fonctionnent, elles peuvent apporter la flexibilité nécessaire chaque fois que la disponibilité d'un vaccin ralentit. L'intérêt est évident car il y a des chances que le mélange de doses de deux vaccins différents booste le système immunitaire et renforce la protection contre la maladie.

Dans un article publié dans la revue "Nature" le 11 janvier 2021, la branche russe d'AstraZeneca annonça qu'un essai de vaccin mixte est en cours d'examen épidémiologique et microbiologique combinant une dose du vaccin russe "Spoutnik V" (Gam-COVID-Vac) avec une dose de rappel du vaccin similaire AZD1222 d'AstraZeneca/Oxford.

Le 4 février 2021, les chercheurs de l'Université d'Oxford ont annoncé le lancement d'un essai nommé "Com-Cov" examinant la combinaison des vaccins AZD1222 d'AstraZeneca/Oxford et BNT162b2 de Pfizer/BioNTech qui mélangent deux plate-formes différentes. Selon les chercheurs de l'Université d'Oxford, le système immunitaire du sujet sera confronté de façon différente au virus et le spectre de réponses pourrait être étendu et donc la protection serait meilleure. Cette étude va durer 13 mois. D'autres essais sont en discussion.

S'ils s'avèrent efficaces, ces mélanges de vaccins devront également être validés par les agences de régulation dont l'EMA et approuvés par la Commission européenne.

En attendant de connaître les résultats de ces essais, les autorités de la santé publique appellent à la prudence. Les CDC américains par exemple ont découragé les citoyens de mélanger les vaccins à moins qu'il n'y ait des "situations exceptionnelles", comme une pénurie du vaccin dont ils ont reçu la première dose. Au Royaume-Uni, le PHE (Public Health England) adopta une position similaire.

Les chercheurs sont toutefois confiants. Le Dr Michel Goldman, professeur d'immunologie à l'ULB, en Belgique, rappelle que "cette stratégie de vacciner avec des ingrédients actifs, sous des formes différentes, est une stratégie connue. Mais je ne suis pas inquiet". Il existe déjà sur le marché des vaccins qui fonctionnent sur le principe du "mix-and-match", comme dans le cas d'Ebola (cf. J&J).

Les limites des vaccins

Développer et commercialiser trop vite un vaccin est un risque pour les entreprises car il n'est pas certain que l'épidémie durera longtemps et encore moins que le virus réapparaîtra, même en ayant muté ou qu'on pourra le réutiliser comme base contre un nouveau virus du même groupe. Il peut donc s'agir d'un investissement à perte que les financiers doivent pouvoir évaluer avant d'engager des millions de dollars en recherche et développement.

Ensuite, comme les yaourts, la majorité des vaccins sont vivants. Ils doivent être conservés à l'abri de la lumière et au froid mais sans geler (au frigo entre 2 et 8°C) pour rester actifs et conserver leur efficacité.

Porte de quai au hub pharmaceutique de Lufthansa Cargo à Francfort. La compagnie aérienne allemande devrait être fortement impliquée dans l'expédition des vaccins contre le Covid-19.

Quelques uns doivent toutefois être conservés à -20°C. Ils doivent être conservés soit dans un surgélateur (dont la température varie entre -18 et -50°C) soit dans le compartement freezer d'un réfrigérateur (frigo) 4 étoiles qui descend jusque -24°C (un frigo 3 étoiles descend à -18°C).

Les hôpitaux et les magasins centraux et régionaux ainsi que les centres de santé disposent également de chambres froides, de congélateurs, de réfrigérateurs ainsi que de glacières. Ces dernières ne maintiennent leur température que durant 1 à 3 jours. Il existe également des containers isothermes transportables qui permettent de maintenir la chaîne du froid pendant un mois (voir plus bas). Enfin, les médecins disposent évidemment d'un frigo 4 étoiles et de pochettes porte-vaccins. Ces dernières que les pharmaciens ou les médecins donnent à leurs clients pour conserver leurs vaccins au frigo prennent la température ambiante en 40 minutes. C'est la raison pour laquelle les pharmaciens recommandent d'utiliser les vaccins placés au frigo dans les 3 jours (cf. Infovac).

Le vaccin à ARN de Pfizer qui doit être maintenu à environ -75°C est une exception qui requiert des installations spéciales que ne possèdent pas toutes les petites unités médicales ni les cabinets des médecins. Pour conserver les vaccins à -80°C comme ceux contre le virus Ebola, les grands laboratoires pharmaceutriques disposent de chambres froides mais aucun cabinet médical n'en possède. Il faut donc que les laboratoires installés sur le territoire national en tiennent compte.

Le frigo d'un centre de santé doit disposer d'un stock de vaccins et de solvant pour un mois et d'une réserve de vaccins et de solvant pour une à deux semaines. Le ministre de la Santé doit donc prévoir suffisamment de stocks (et vérifier la validité des produits) et organiser toute la logistique de livraison aux différents centres de distribution et probablement ensuite aux médecins, ce qui peut exiger une organisation très lourde dans le cas d'une pandémie comme celle au Covid-19. Rien que pour un pays de 11 millions d'habitants comme la Belgique, l'organisation logistique de la distribution des vaccins représente plus de 2 millions d'euros et une planification qui débuta dès novembre 2020 pour une compagne de vaccination qui commença deux mois plus tard.

Si les vaccins sont exposés à la chaleur comme dans les pays chauds ou mal conservés, ils vont se dégrader, perdre une grande partie de leur efficacité et seront plus rapidement périmés. A ce sujet, la protéine CAHS du tardigrade pourrait résoudre ce problème de réfrigération. On y reviendra.

Depuis 2015, en Afrique subsaharienne et notamment en République Démocratique du Congo on utilise des conteneurs ou thermos Arktek, un projet participatif financé par la Fondation Bill et Melinda Gates et Intellectual Ventures. Il s'agit d'un système de refroidissement passif autonome et sans électricité conçu et fabriqué par l'entreprise chinoise Aucma, spécialiste des systèmes de réfrigération. Le thermos Arktek est distribué par Global Health. L'invention fut préqualifiée par l'OMS, un préalable gage de qualité pour pouvoir vendre et mettre en oeuvre ce thermos dans les pays en développement.

Grâce à de la glace, le thermos Arktek peut également conserver des produits entre 0 et 10°C pendant 35 jours sous une température ambiante atteignant 43°C.

Ce système pourrait également être utilisé pour conserver les vaccins contre le Covid-19 qui normalement doivent être stockés dans un congélateur. Toutefois, la conservation de cette chaîne ultra-froide coûte cher (un thermos Artek coûte 2000$). Dans certains endroits, il sera sans doute plus simple de distribuer un vaccin pouvant tolérer des températures plus chaudes même s'il est moins efficace.

A gauche, un thermos Arktek fabriqué par Aucma d'une capacité de 5.4 litres. Il mesure 52.8x74.7cm et pèse entre 22 kg (vide) et 39.5 kg (plein) et peut conserver les médicaments entre 0 et 10°C pendant 35 jours sous une température ambiante atteignant 43°C. A droite, une manière de transporter le thermos Arktek jusqu'aux centres hospitaliers ruraux en Afrique du Nord.

Des alternatives ont été étudiées, notamment le développement de vaccins qui ne nécessitent pas de respecter la chaîne ultra-froide. Dans un article publié dans la revue "Vaccines" en 2014 et relayé par l'OMS, des chercheurs ont montré qu'il est possible de transporter un vaccin contre la méningite au Bénin qui reste efficace même s'il n'est pas conservé au froid.

Ensuite, comme les médicaments, il ne faut pas jeter les vaccins à la poubelle ou avec les eaux usées mais les rapporter à la pharmacie où ils seront détruits selon une procédure stricte (cf. ce guide) afin de protéger l'environnement.

Un vaccin multidoses doit être conservé réglementairement au frigo. Mais dans les pays chauds où la chaîne du froid n'est pas toujours respectée, les vaccins restés à l'air ambiant doivent être jetés après la séance de vaccination et au maximum six heures après ouverture.

Sachant que le pic d'une vague épidémique ne dure que quelques semaines, on prescrit rarement un vaccin au milieu d'une épidémie. Le vaccin contre la grippe par exemple n'est efficace que 14 jours après la vaccination. Prédisant que l'Influenzavirus commencera à circuler en décembre, les autorités ont planifié des campagnes de vaccination en octobre et novembre 2020.

Du fait qu'une vaccination peut engendrer une réaction indésirable chez le sujet, on ne prescrit jamais de vaccin s'il est malade, encore moins s'il est aux soins intensifs car potentiellement on risque tout simplement d'aggraver ses symptômes ou de le tuer.

Enfin, dans le cas de la Covid-19, compte tenu du Ro ~ 3 (1 personne en contamine 3 autres) et du faible taux d'immunisation de la population, le vaccin ne pourrait pas enrayer la propagation du virus si un tiers ou la moitié de la population refuse de se faire vacciner. Si Ro = 4, au moins 75% de la population doit se faire vacciner pour enrayer l'épidémie.

Prochain chapitre

Le marché des vaccins

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