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L'épidémie au Covid-19

Document adapté de Shutterstock.

Elimination du Covid-19 (X)

D'abord oubliez toutes les rumeurs que vous entendez ou lisez sur les réseaux sociaux sur le soi-disant effet de certaines nourritures, produits ou régimes sur les virus. Tout ce que permet la nourriture c'est au mieux de booster votre système immunitaire mais elle n'a pas d'effet direct sur la charge virale.

Nous verrons à propos de l'élimination des virus qu'on peut en revanche les dénaturer, les neutraliser ou les détruire lorsqu'ils sont présents sur des surfaces ou des textiles au moyen de produits désinfectants, d'alcool, de rayonnement UVC ou de la chaleur.

Les cellules peuvent mourir de plusieurs façons : de mort naturelle ou en cas d'infection par nécrose ou apoptose, c'est-à-dire autodestruction comme on le voit à droite (cf. la mort cellulaire). Ces deux dernières solutions sont celles de la dernière chance car si la réaction devient incontrôlable comme dans le cas d'une inflammation généralisée, elle peut conduire au décès du patient.

Ces mécanismes immunitaires ne sont donc pas des armes absolues et leur pouvoir est limité. Quand l'organisme est incapable de neutraliser une attaque virale, il ne peut que subir la loi du plus fort et succomber, c'est la mort. Ca c'était avant que l'homme fasse son apparition et invente des médicaments. Des dizaines de solutions (remèdes et vaccins) ont été développées contre le Covid-19 dont voici une revue générale.

Recherche appliquée

Ce domaine de la recherche représente tous les moyens scientifiques (les connaissances) et technologiques (les outils) développés dans un but pratique déterminé, ici la recherche d'un moyen pour mettre fin à l'épidémie au Covid-19, en particulier pour neutraliser et dénaturer la charge virale. C'est le moment de mettre en production des inventions et de commercialiser des technologies innovantes (cf. toutes les inventions sorties durant la Seconce guere mondiale) ou de produire en masse les produits en pénurie.

Même si juridiquement la plus haute autorité du pays ne peut pas obliger les entreprises à produire quoi que ce soit, elle peut leur ordonner de fabriquer par exemple des masques de protection ou des respirateurs en masse. On n'imagine pas qu'une entreprise capable d'en produire puisse refuser. En bonne citoyenne, moralement elle ne peut pas refuser d'aider son pays en période de crise.

Document KTS Design.

C'est sur cette fibre patriotique qu'ont joué notamment les chefs de gouvernement et les présidents et grâce à laquelle le gouvernement chinois est parvenu à ralentir l'épidémie (cf. la construction d'urgence de plusieurs hôpitaux et la fabrication massive de masques de protection). Il en est de même de la volonté des laboratoires de trouver rapidement un remède ou un vaccin.

On estimait courant janvier 2020 qu'il faudrait 18 mois pour mettre au point un vaccin soit vers l'automne 2021. Si on se base sur l'épidémie du SARS survenue en 2003 liée à une infection causée par un virus alors inconnu de la même famille que le Covid-19 - le coronavirus SARS-CoV-2, grâce à des mesures d'isolement et de quarantaine, il fallut 4 mois pour endiguer l'épidémie. Mais ce virus avait contaminé en moyenne 3.2 personnes par jour contre des centainesplus de 370 par jour pour le Covid-19 (en 4 mois). Si tous les pays concernés prennent des mesures similaires, on pouvait donc supposer qu'il faudra au moins 4 mois pour endiguer la propagation du Covid-19. Dans les faits, il faudra bien 1 an voire davantage.

En pratique, la Chine passa le pic épidémique le 22 mars 2020 soit environ 4 mois après les premiers cas et put enfin entrevoir la fin de la crise. Malheureusement, les pays qui n'ont pas cru à cette épidémie, qui ont regardé passer la vague ou ont réagi un peu trop tard ou de façon inadaptée (Italie, France, Royaume-Uni, Etats-Unis, etc) mettront plus longtemps pour endiguer la propagation du virus. Non seulement, cela retardera d'autant la fin de l'épidémie dans leur pays mais cela prolongera le risque de recontamination dans les autres pays qui malheureusement n'ont pas réussi à contrôler la situation malgré les appels au sens civique des citoyens. L'Europe et les Etats-Unis en particulier ont subi respectivement une deuxième et une troisième vague épidémique alors qu'en théorie ils auraient pu l'éviter si tout le monde avait respecté les règles. Autrement dit, malgré l'avis des scientifiques qui connaissent bien leur sujet, tout le monde a payé l'insoucience de 20% de la population alliée à l'incompétence et au manque d'anticipation de certains ministres et chefs d'États.

En attendant un éventuel vaccin (voir plus bas) d'autres voies furent explorées. D'une part la recherche de solutions pour les patients hospitalisés au stade sévère ou critique et d'autre part, il faut trouver un moyen de booster le système immunitaire de toute la population mais en priorité des personnes contaminées.

Le ver arénicole

La société pharmaceutique Hemarina installée en Bretagne élève des vers marins arénicoles dans un but thérapeutique. Elle a testé un remède anti-inflammatoire qui permettrait de soigner les malades au stade critique, ceux qui présentent une détresse respiratoire aiguë. En effet, cette espèce d'invertébré a la particularité de pouvoir transporter 40 fois plus d'oxygène que les globules rouges humains. De plus, leur hémoglobine a l'avantage d'être compatible avec tous les groupes sérologiques humains. La méthode fut déjà utilisée pour faciliter la cicatrisation lors de greffe de visage. En revanche, lors d'essais réalisés sur des cochons, tous sont morts (cf. Ouest France). Vu l'urgence sanitaire, il faut réaliser d'autres tests mais ce n'est pas encore un remède efficace et loin d'être autorisé.

L'artémisia

L'Artemisia annua ou absinthe douce est une plante médicinale utilisée en Afrique sous forme de tisane (infusion) pour soigner le paludisme. En mai 2020, le président de Madagascar Andry Rajoelina déclara que le "Covid Organics", en fait une tisane d'artémisia guérissait les patients Covid (cf. Le Monde Afrique). Or les médecins n'ont même pas réalisé de tests cliniques ! 

Extraits d'Artémisia Annua obtenus au MPG. Document Kelly Gilmore.

L'OMS a directement réagit en soulignant que "Même lorsque des traitements sont issus de la pratique traditionnelle et de la nature, il est primordial d’établir leur efficacité et leur innocuité grâce à des essais cliniques rigoureux".

En parallèle, des chercheurs de l'Institut Max Planck (MPG) des colloïdes et des interfaces de Potsdam en collaboration avec des chercheurs de l'Université Libre de Berlin ont testé si l'Artemisia annua et ses dérivés d'artémisinine pourraient éventuellement être utilisés pour lutter contre le Covid-19. Les plants d'Artémisia furent cultivés à l'Université de Mexico et à l'Université du Kentucky.

Selon Peter Seeberger du MPG qui est co-responsable de cette étude avec le chimiste Kerry Gilmore, "Nous avons extrait des substances pures de la plante Artemisia et l'avons combiné avec le virus". Cette étude à fait l'objet d'une article mais qui n'a pas encore été validé par les pairs.

Selon Seeberger, "Depuis que je travaille avec des combinaisons d'Artemisia, je connais très bien les activités intéressantes des plantes qui peuvent agir contre différentes maladies, y compris toute une série de virus". C'est la raison pour laquelle il était logique pour lui et ses collègues d'examiner les effets possibles sur le Covid-19.

Le plasma de lama

Selon des chercheurs de l'Université de Gand et de l'Université du Texas, le plasma de lama contient des anticorps particuliers qui sont capables de neutraliser l'infection des coronavirus. On savait déjà que quatre anticorps de lamas permettaient de combattre toutes les formes d'Influenzavirus propageant la grippe (cf. N.Laursen et al., 2018).

Dans cette nouvelle expérience, le jeune animal nommé Winter qui broute l'herbe en Belgique a été immunisé après avoir reçu une perfusion contenant des protéines S du SARS, du MERS et également du Covid-19. Les chercheurs ont identifié dans le plasma de l'animal des anticorps qui se sont avérés efficaces contre deux particules virales pseudotypées, un lentivirus modifié pour exprimer les protéines de surface des coronavirus.

Ces anticorps sont une sous-classe des immoglobulines IgG spécifiques aux camélidés appelés VHH. Ils ne possèdent qu'une chaîne lourde alors que les IgG conventionnels possèdent une chaîne légère et une chaîne lourde.

Selon les chercheurs, les VHH sont stables et pourraient être administrés via un spray à inhaler, notamment pour soigner les infections respiratoires (cf. pre-print de J.S..McLellan et al., 2020).

L'extrait de plasma

S'il ne sert à rien de tester les personnes saines, il existe malgré tout une population saine potentiellement porteuse du virus, les asymptomatiques. Selon les statistiques des dépitages, en France ou en Belgique environ 7% de la population est auto-immunisée. Cette proportion s'élève à 13-15% dans certaines régions ou grandes villes. Selon une étude du CDC, 25% de la population américaine serait auto-immunisée mais la proportion est sans doute plus élevée (cf. NPR, 2020).

Si on n'effectue pas de dépistages massifs, on ne peut pas identifier les personnes à risque si l'ampleur de l'épidémie, d'où l'instauration des mesures de précaution, des gestes barrières, des quarantaines et parfois de confinement. Sachant qu'on ne peut matériellement pas tester rapidement toute la population d'un pays comptant plus d'un million d'habitants, un fraction sensible de contaminés vont se présenter spontanément dans les hôpitaux.

A gauche, composition du sang. Il comprend 90% d'eau, des globules rouges, des globules blancs, des sels et du plasma. Le plasma contient des lipides, des hormones et des substances protéiques. Documents Dreamstime adapté par l'auteur et Médical Esthétique.

La manière la plus simple de traiter les personnes contaminées consiste à utiliser une méthode centenaire pratiquée depuis la fin du XIXe siècle : l'extrait de plasma de personnes guéries de la maladie, ce qu'on appelle la thérapie PRP (plasma riche en plaquette). En effet, le plasma de convalescence de ces personnes à présent immunisées contient des anticorps spécifiques qui ont détruit le Covid-19. En théorie, ce plasma de convalescence permet également aux patients de lutter contre les formes graves de la maladie. Des transfusions de plasma de convalescence réalisées chez des patients chinois en février 2020 leur ont permis de vaincre l'infection virale (cf. XinhuaNet). Depuis ce succès, cette méthode a été retenue par d'autres pays, y compris en Europe. Ceci explique aussi pourquoi on ne procède pas à un dépistage systématique de toute la population.

Conrètement, une infirmière prélève du sang d'un patient auto-immunisé dans une éprouvette (~15 cc). Le prélèvement est placé dans une centrifugeuse (5 minutes à 1500 rpm) qui sépare le plasma riche en plaquettes ou PRP (55%) du plasma pauvre en plaquettes ou PPP et des globules rouges (45%) ainsi que des granulocytes et des globules blancs (<1%). On conserve uniquement le plasma (et on retransfert le reste à son propriétaire) qui est ensuite transfusé chez un patient malade. Cela devrait renforcer ses défenses immunitaires et l'aider à combattre le virus. L'effet des anticorps se manifeste 7-8 jours après l'injection.

Le plasma (la pochette jaune) de convalescence de personnes guéries du Covid-19 contient des anticorps. Document BSIP/GettyImages.

La Chine et l'Allemagne utilisent cette méthode mais uniquement pour les formes sévères de la maladie. Toutefois, ce traitement n'a jamais été validé. Autre bémol, la procédure complète d'extraction du plasma dure plus d'une heure, c'est très long en situation d'urgence.

Dans une nouvelle étude publiée par Nicole M. Bouvier de l'École de Médecine Icahn du Mont Sinaï à New York et ses collègues sur le serveur MedRxiv le 22 mai 2020, les chercheurs ont étudié la réponse immunitaire de 39 patients Covid gravement malades. Ils ont constaté que la perfusion par intraveineuse d'anticorps de patients qui avaient guéri de la maladie peut légèrement contribuer à leur récupération et leur guérison.

Selon les chercheurs, 18% des patients Covid ayant reçu du plasma de sérum de convalescence ont vu leur maladie s'aggraver, contre 24.3% des patients identifiés dans les dossiers médicaux (mais les chercheurs ne donnent pas leur nombre). Les taux de mortalité étaient de 12.8% chez ceux ayant reçu des anticorps, contre 24.4% chez les patients qui n'avaient pas reçu ce traitement.

Les chercheurs concluent que "La transfusion de plasma de convalescence est une option de traitement potentiellement efficace pour les patients Covid; cependant, ces données suggèrent que les patients non intubés pourraient en bénéficier davantage que ceux nécessitant une ventilation mécanique".

Mais des analyses comme celles-ci sont semées d'embûches car d'une part elle a été réalisée par des membres d'un seul hôpital, ce qui peut engendrer certains biais, et d'autre part, ne considérer que les pourcentages sans citer le nombre d'individus concerné soulève des doutes sur la représentativité de l'échantillon et au final sur la qualité de l'étude. De plus, pour avoir la certitude que le traitement fonctionne, l'étude doit être randomisée, c'est-à-dire comparée à un autre traitement, et donc validée, ce qui n'a pas été le cas. Il faudrait donc attribuer au hasard les patients qui recevront les anticorps ou le placébo.

Mais se pose alors un problème éthique comme l'a soulevé le Dr Arturo Casadevall de l'École de Médecine Johns Hopkins de Baltimore : comment trouver de nombreux patients qui accepteraient que leur traitement soit randomisé par un traitement inconnu ? Autrement dit, qui sur son lit d'hôpital voudrait jouer à la roulette russe avec sa vie ? Certes, certains patients gravement atteints seraient certainement d'accord, mais éthiquement parlant et à grande échelle les médecins ne peuvent jamais valider un telle décision.

Enfin, comme nous l'avons expliqué à propos du combat des interférons (cf. page 4), on ne peut pas transfuser du plasma de convalescence extrait d'un porteur dont le sang contient des anticorps neutralisant l'interféron.

Expériences in vitro et ex vivo

Dans une expérience in vitro, les souches de cellules ou les tissus à tester sont isolés et séparés de l'organisme et purifiés. Cette méthode permet d'étudier et de caractériser en détails les cellules ou les molécules. Elle permet également d'amplifier le nombre de cellules par culture pour des tests ultérieurs. Cette méthode se prête également très bien à la modélisation.

Document C.Brito et al. (2020) adapté par l'auteur.

Dans un expérience ex vivo, les cellules ou tissus sont directemenrt extraits de l'organisme vivant et testés en laboratoire où les conditions reflètent autant que possible celles de l'organisme.

Ces deux méthodes sont une alternative à l'expérimentation sur l'animal.

La thérapie génique

La thérapie génique est certainement la technique thérapeutique portant le plus d'espoir tant les résultats sont étonnants. Elle permet par exemple d'exploiter un virus inoffensif pour produire une partie clé du Covid-19. En effet, fabriquer tous les sites actifs d'un virus mortel est non seulement quasi impossible sur le plan technique et peine perdue en raison de ses mutations mais aussi très risqué comme le "New York Times" le souligna, "Aucune des deux technologies n'a jamais produit un médicament sous licence ni été fabriquée à grande échelle".

Selon le biologiste moléculaire Jean Peccoud de l'Université d'État du Colorado qui publia un article sur les approches concurrentes d'un vaccin contre le Covid-19 (cf. The Conversation, 2020), la thérapie génique à vecteur viral est risquée dès qu'il faut passer à l'étape de la production de masse, et c'est valable pour tous les pathogènes mortels : "Si vous regardez qui gagne la course pour développer un vaccin, aucune des équipes de tête ne s'en approche en développant le virus à grande échelle".

En revanche, exploiter un vecteur viral exprimant par exemple l'intégralité de la protéine S du Covid-19 est une solution envisageable que plusieurs laboratoires sont en train de mettre au point. On y reviendra.

Enfin, on peut produire des anticorps monoclonaux (voir ci-dessous) à partir de cellules in vitro de rongeurs (souris, lapin, etc) modifiées génétiquement avec des fragments d'anticorps humains pour éviter une réaction immunitaire indésirable.

Rappelons qu'en thérapie génique ex vivo, les cellules sont d'abord extraites du corps du sujet et modifiées/transductées in vitro par un vecteur non viral ou viral. En revanche, la thérapie génique in vivo consiste à introduire directement le matériel génétique modifié chez le sujet à l'aide d'un système d'administration non viral ou viral.

Les anticorps monoclonaux

Les anticorps monoclonaux sont produits par les défenses du système immunitaire de l'organisme en réponse à un pathogène, par exemple une attaque virale. Ils peuvent être d'origine humaine ou être produits in vitro à partir de lignées cellulaires (ils sont fabriqués par une seule cellule et clonés en plusieurs milliers d'exemplaires).

Les anticorps sont un élément clé des moyens de défense adaptatifs. Ils sont spécifiques, c'est-à-dire qu'ils ne reconnaissent qu'un seul type de site de liaison ou épitope sur un antigène, c'est-à-dire la molécule qui va déclencher la réponse immunitaire. Ils peuvent en effet reconnaîtrel'antigène et mobiliser divers processus immunitaires pour neutraliser la menace posée par l'agent pathogène.

A gauche, représentation d'un anticorps basé sur l'analyse de sa structure en rayons X. A droite, une autre représentation de la molécule. Ses deux branches en Y permettent à la protéine de s'accrocher spécifiquement sur un antigène, offrant une action ciblée sur l'organisme. Documents Shutterstock et xen32.

Grâce aux travaux réalisés dans ce domaine depuis la découverte de Emi von Behring de la thérapie par le sérum (1901), ponctués de multiples prix Nobel, nous avons beaucoup appris sur la régulation, la structure et la fonction des anticorps. Depuis, leur utilisation clinique a connu une croissance exponentielle (cf. K.Smith, 2019). Néanmoins, les efforts pour manipuler, concevoir et améliorer les anticorps restent toujours d'actualité, d'autant plus pendant la pandémie au Covid-19.

Comment fonctionne cette protection immunitaire ? Sur les plan biologique et virologique, comme expliqué ci-dessous, le domaine Fab et le domaine Fc sont les deux composants structurels des anticorps qui ont été conservés au cours de l'évolution. Le domaine Fab possède une région de liaison à l'antigène variable, qui est différente dans chaque anticorps, tandis que le domaine Fc est une structure constante qui est largement similaire dans différents anticorps.

Le domaine Fc s'engage avec d'autres éléments du système immunitaire, y compris une famille appelée les récepteurs Fc qu'on trouve sur divers cellules immunitaires et non immunitaires (cf. R.L. Schields et al., 2001). L'anticorps IgG engage une sous-famille de récepteurs Fc appelés les FcyR. Les FcyR se répartissent en deux classes principales : les FcyR activateurs (dont les protéines FcγRI, FcγRIIa et FcγRIIIa) et le seul inhibiteur FcγR appelé FcγRIIb. Selon le cas, l'engagement de FcyR stimule ou inhibe les cellules immunitaires tandis que l'équilibre entre l'activation et l'engagement inhibiteur détermine les réponses des types de cellules possédant à la fois des FcyRs2 activateurs et inhibiteurs.

A gauche, les interactions entre les antigènes (les contacts dorés) d'une cellule et les anticorps (les Y). A droite, comment "booster" la réponse immunitaire grâce à des vecteurs antiviraux médiés par les anticorps. Les anticorps sont constitués de domaines Fab qui se lient à des agents pathogènes tels que les virus, et d'un domaine Fc qui enrôle d'autres composants de défense. On fabrique un anticorps antiviral afin que le domaine Fc ait une capacité améliorée de se lier à la protéine réceptrice FcγRIIa. Ce récepteur se trouve sur les cellules immunitaires telles que les cellules dendritiques (qui expriment les protéines stimulant la défense CD40, CD80 et CD86). La liaison d'anticorps à FcγRIIa déclenche la signalisation qui entraîne la maturation des cellules dendritiques qui se manifeste par une augmentation de l'expression de CD40, CD80 et CD86. Le récepteur MHC sur les cellules dendritiques peut présenter un fragment viral, un antigène. Lorsque la protéine TCR d'une cellule immunitaire T CD8 reconnaît l'antigène viral, elle oblige la cellule T à tuer les cellules infectées par le virus. Si généralement, les tests fonctionnent très bien sur les souris, les résultats ne sont pas toujours aussi convaincants sur l'être humain. Mais que cela fonctionne, la protection est très efficace. Documents Anna Tanczos/SciComm Studios et Nature adapté par l'auteur.

Concrètement, commeles lymphocytes B mais sans les risques qu'ils présentent (ils peuvent devenir pathogènes), on peut utiliser ces anticorps monoclonaux pour neutraliser l'action d'une protéine de surface d'un virus. On peut les injecter directement ou les extraire du sang d'un patient guéri de la maladie (ou d'un patient présentant une maladie provoquée par un virus du même groupe) et les injecter chez un malade pour neutraliser le virus.

Ces macromolécules peuvent persister dans l'organisme et offrir une protection pendant plusieurs semaines. On peut également greffer d'autres molécules à leur extrémité afin d'offrir des capacités thérapeutiques supplémentaires.

Evolution schématique des réponses du système immunitaire lors des traitements antiviraux (gauche) et anti-inflammatoires (droite). Un traitement antiviral (par ex. les anticorps monoclonaux du Remdesivir ou l'interféron) est une chimiothérapie qui cible l'une des protéines clés du virus ou les enzymes virales produites au cours du cycle de la réplication du virus. Un traitement anti-inflammatoire ou anti-immune (par ex. le Dexamethasone, un corticoïde) agit contre l’inflammation déclenchée par le système immunitaire suite au contact d'un pathogène. Documents The New York Times adaptés par l'auteur.

Les anticorps monoclonaux ne sont pas des vaccins mais des antidotes. Ils représentent un remède efficace pour lutter contre la Covid-19 (cf. Yu et Cragg, 2020; D.Corti et al., 2020; B.J.Bosch et al., 2020) parmi d'autres maladies, y compris certains cancers.

Les cellules souches

En Belgique, l'équipe du service des maladies infectieuses du CHU Saint-Pierre à Bruxelles étudie la possibilité d'utiliser les cellules souches mésenchymateuses ou MSC (cf. C.Jorgensen et al., 2011), en particulier celles du sang du cordon ombilical des nouveaux-nés pour soigner les malades Covid-19. Mais leurs recherches sont encore au stade expérimental.

De son côté, une équipe internationale de chercheurs publia des résultats prometteurs sur l'utilisation de ces MSC pour soigner les patients Covid-19 au stade sévère de la pneumonie virale (cf. L.Zikuna et al., 2020). Selon les chercheurs, 7 patients furent traités pendant 14 jours. Tous ont vu leur fonction pulmonaire et leurs symptômes s'améliorer significativement dans les 2 jours suivant la transplantation MSC. Deux patients à un stade commun et un patient au stade sévère ont bien récupérés et sont sortis guéris dans les 10 jours suivant le traitement.

Les essais cliniques

Dans leur combat contre le Covid-19, bien qu'ils ne connaissent pas encore tous les mécanismes d'action du virus, les chercheurs disposent de plusieurs stratégies pour neutraliser sa charge virale et donc l'expression des gènes. L'une d'entre elles consiste à mettre au point une molécule qui empêche l'endocytose du virus via le récepteur ACE2, ce qu'on appelle un inhibiteur de protéase. Plusieurs molécules existent déjà dont la chloroquine utilisée contre le paludisme mais dont les résultats sont décevants sur le Covid-19. On y reviendra.

Au 24 août 2020, on dénombrait 316 traitements potentiels contre le Covid-19 ! Ces remèdes exploitent différentes stratégies et méthodes : antibiotiques, antiviraux, thérapie génique, des sous-unité protéiques, un vecteur viral réplicable ou non réplicable, des virus inactivés, etc.

Selon un article publié dans la revue "Nature" le 24 juillet 2020, les chercheurs américains ont identifié 100 molécules qui inhibent la réplication virale du Covid-19, dont 21 médicaments connus qui présentent des relations dose-réponse. Parmi ceux-ci, 13 contiennent des concentrations efficaces probablement proportionnelles aux doses thérapeutiques administrées aux patients Covid. La plupart des molécules identifiées dans cette étude sont déjà en phase II ou III des essais cliniques, si bien qu'avant la fin de l'année 2020 on pourra probablement évaluer leur efficacité contre le Covid-19.

Résumé des stratégies thérapeutiques contre le Covid-19 (le schéma de droite est basé sur les données du SARS). Documents G.M. Nitulescu et al. (2020) adapté par l'auteur et A.Slutsky et al. (2020). Lire également P.Reddy et al. (2020).

En Chine, une équipe de chercheurs est déjà parvenue à synthétiser deux inhibiteurs, 11a et 11b. Les deux molécules présentent une excellente activité inhibitrice de Mpro, une activité anti-infectieuse contre le virus et de bonnes propriétés pharmacocinétiques (l'évolution dans le temps de la substance chimique active). Le composé 11a présente également un très faible niveau de toxicité. Des tests précliniques sont en cours (cf. W.Dai et al., 2020).

De leur côté, aux Etats-Unis, la société Novartis a déjà développé un médicament, le Camostat capable d'inihiber la TMPRSS2, la protéase qui active le récepteur ACE2 et permet l'endocytose. Ce médicament est déjà prescrit contre certains cancers, des hépatites, des pancréatites, etc. Des tests cliniques sont en cours contre le Covid-19, y compris en Europe (cf. Yale University, M.Hoffman et al., 2020, Santé Publique.lu). On reviendra sur les vaccins.

Enfin, on peut aussi utiliser le Tocilizumab, un anticorps monoclonal pour bloquer les récepteurs de l'interleukine-6 (IL-6). D'autres médicaments ciblent l'exonucléase (cf. T.Sheahan et al., 2020) ou favorisent la production de globules rouges comme l'EPO.

L'affaire de l'hydroxychloroquine

Dès le début de l'épidémie, des essais cliniques furent effectués par l'équipe du Dr Didier Raoult, infectiologue et microbiologiste à l'IHU Méditerranée Infection de Marseille sur l'efficacité de l'hydroxychloroquine, un dérivé moins toxique que la chloroquine, pour traiter les patients Covid (cf. D.Raoult et al., 2020; D.Raoult et al., 2020). Ce médicament est utilisé de longue date pour traiter des maladies auto-immunes inflammatoires comme le lupus érythémateux et la polyarthrite rhumatoïde.

L'équipe du Dr Didier Raoult réalisa des essais - sous sa propre responsabilité - sur des patients Covid au stade précoce, lorsque l'infection était limitée aux voies supérieures avec un médicament administré en faible concentration (EC50 = 8.4 µM).

Comme on le voit sur le graphique présenté ci-dessous à droite, selon leur première étude, il s'avéra qu'au bout de 6 jours sous hydroxychloroquine, trois quarts des 24 patients contaminés n'étaient plus porteurs du virus. Du coup, encouragé par ces résultats et porté par sa réputation (qui n'est pas remise en question), le Dr Raoult s'empressa de déclarer qu'il était "certain" de l'efficacité du médicament et qu'il le prescrirait à tous les patients qui le souhaiteraient... Sa "découverte" fit aussitôt le tour du monde et parvint même à la Maison Blanche (cf. Time, 2020). Mais des voix se sont rapidement élevées pour dénoncer cet essai. Pourquoi ?

Chloroquine et hydroxychloroquine (Plaquénil) font l'objet d'essais cliniques dans plusieurs hôpitaux pour combattre le Covid-19. Voir également la vidéo de la présentation des résultats des essais (sous caution) réalisés par le Dr Didier Raoult sur Youtube. Mais il est prématuré d'annoncer qu'il existe un remède.

D'abord le Dr Raoult n'est pas à sa première déclaration professionnelle qui dérape. Au début de l'épidémie, il avait prétendu qu'elle ne serait pas importante alors que la Chine n'était pas parvenue à la contenir sur son territoire. Puis il prit position au sujet des EHPAD (les maisons de repos médicalisées) contre l'avis de ses collègues médecins et du ministre compétent.

Cette fois ci, des contre-analyses ont immédiatement montré que le Dr Raoult n'avait pas respecté la méthode scientifique ni le protocole médical. Plusieurs erreurs ont été soulevées. L'étude n'avait pas été randomisée, c'est-à-dire que les 24 patients n'avaient pas été pris au hasard. Trois parmi ces patients n'avaient pas reçu le même médicament. Les patients n'ayant pas bien réagi au traitement furent également exclus des résultats. Plus grave, la "certitude" de l'efficacité du médicament n'était pas non plus prouvée scientifiquement. Enfin, des résultats furent truqués car "volés" à des chercheurs chinois mais qui avaient fini par conclure qu'il était préférable de ne pas utiliser l'hydroxychloroquine pour traiter les patients.

L'OMS fut également moins enthousiaste que le Dr Raoult, appelant à la prudence en regard du faible nombre de patients ayant bénéficié de ce traitement. Lors d'une conférence de presse, Tedros Adhanom Ghebreyesus, directeur général de l'OMS déclara que "des études réduites et non randomisées, réalisées à partir d’observations, ne nous apporteront pas les réponses dont nous avons besoin". Par conséquent, l'essai du Dr Raoult fut invalidé.

Par la suite, connaissant bien les effets secondaires de ce médicament, même Anthony Faucy, conseiller auprès du président Trump refusa de valider l'utilisation de l'hydroxychloroquine pour soigner les patients Covid.

Que fallait-il conclure avec quelle conséquence ? Si ce produit fonctionnait aussi bien que le prétend le Dr Raoult, d'autres pays l'auraient déjà testé sur leurs malades et ils seraient tous guéris ! A ce jour, tous les essais in vivo réalisés sur des animaux de laboratoire et chez l'homme (notamment en Chine) se sont avérés négatifs ou au mieux, décevant. Mais nous verrons qu'il y eu malgré tout quelques résultats encourageants en mars 2020 (voir plus bas). 

Malgré les critiques de certains membres de la profession, le Dr Raoult poursuivit ses recherches par respect dit-il sur son compte Twitter envers son "serment d'Hippocrate" (qui précise notamment chez l'Ordre des médecins français "Je donnerai mes soins à l'indigent et à quiconque me le demandera"). Le 27 mars 2020, il publia une nouvelle étude portant sur 80 patients. Dans ses résultats, le Dr Raoult affirme que "le traitement serait efficace notamment sur la baisse de la charge virale" (cf. IHU#2). Une nouvelle fois, elle fut critiquée négativement mais cela resta confiné à la sphère franco-française. Une troisième étude portant sur 1061 patients montra que le remède était efficace chez 91% d'entre eux (cf. IHU#6). Au total, début avril l'équipe du Dr Raoult avait traité 2200 patients dont 10 sont décédés soit 0.45%, ce qui prouve selon le Dr Raoult que le remède est efficace.

En réalité, en date du 16 avril 2020, le Dr Raoult n'avait réalisé qu'un seul essai randomisé dont les résultats ne furent pas concluants : pas d'efficacité et des effets indésirables comme le précisent les conclusions du webzine "Prescrire".

Une fois de plus, le Dr Raoult n'a pas suivi les protocoles. Des épidémiologistes ont critiqué l'absence d'un groupe témoin recevant un placebo et un biais, c'est-à-dire l'inclusion d'un groupe de patients ayant des formes moins graves de la Covid.

A lire : Chloroquine : décryptage d'une controverse

Le quotidien du pharmacien, 31 mars 2020

Article R.4127-15 du Code de la Santé Publique

Le médecin ne peut participer à des recherches biomédicales sur les personnes que dans les conditions prévues par la loi ; il doit s’assurer de la régularité et de la pertinence de ces recherches ainsi que de l’objectivité de leurs conclusions. Le médecin traitant qui participe à une recherche biomédicale en tant qu’investigateur doit veiller à ce que la réalisation de l’étude n’altère ni la relation de confiance qui le lie au patient ni la continuité des soins.

Le Dr Raoult continuant à ignorer les critiques qu'il juge infondées et à publier des articles vantant le succès de son remède (cf. IHU#9, D.Raoult al., 2020), dans une vidéo publiée sur YouTube, le biologiste moléculaire Hervé Seitz du CNRS à Montpellier qualifia les travaux du Dr Raoult de "charlatanisme" et que ses études relevaient de la "fraude scientifique", ce qui est tout à fait exact (cf. Contrefaçon et fraude).

Enfin, le 23 avril 2020, le Conseil de l'Ordre des Médecins publia un communiqué qui, sans le citer, rappella au Dr Raoult que la prescription de médicaments sans l'approbation du patient étaient passible des tribunaux et d'une radiation de l'ordre des médecins. Face à ces menaces, le Dr Raoult répondit qu'il ne sentait pas concerné.

Notons qu'en mai 2020 en Belgique et au Luxembourg notamment, l'hydroxychloroquine fut utilisée dans les hôpitaux ainsi que dans le cadre du programme européen Discovery sur lequel nous reviendrons, mais avec beaucoup de prudence et uniquement à des doses légères et sur des durées très courtes.

Aux Hôpitaux Robert Schuman de Luxembourg par exemple, le Dr Christian Frantz, pneumologue en charge des patients Covid, et son équipe ont été particulièrement vigilants aux éventuels problèmes cardiaques et ont vu les problèmes cardiovasculaires arriver. Selon le Dr Frantz, "C'est pourquoi nous avons immédiatement arrêté le traitement dans certains cas car l'évolution de la maladie n'allait pas dans le bon sens". Le Dr Frantz rappelle également que les patients concernés étaient souvent des personnes âgées. En revanche, compte tenu du risque d'orage cytokinique, il proposa d'agir directement sur le système immunitaire où il a obtenu les meilleurs résultats. "Je pense que c'est une bonne piste pour traiter les patients les plus atteints", conclut le Dr. Frantz (cf. L'essentiel).

Pour clore cette polémique et éviter tout risque supplémentaire, les autorités françaises et d'autres pays européens déclarèrent finalement que l'hydroxychloroquine combinée ou non avec un autre médicament ne devait pas être prescrit aux malades du Covid-19 tant qu'il ne serait pas autorisé par l'agence compétente. Et pour l'obtenir, les chercheurs doivent réaliser des essais cliniques conformes à l'éthique et à la législation. Explications.

Respecter la méthode scientifique et la loi

Un chercheur aussi célèbre soit-il ne peut pas décréter unilatéralement qu'un prototype de médicament est efficace et le prescrire à ses patients. Il y a des règles à respecter pour éviter de mettre sur le marché des produits dangereux pour la santé.

D'une part le chercheur doit suivre la méthode scientifique et respecter à la lettre un protocole attestant la méthode à suivre pour obtenir le résultat attendu. D'autre part, la législation est très claire, on ne peut pas prescrire un médicament à un patient si le produit n' pas reçu l'approbation des autorités réglementaires (FDA ou Food and Drug Administration aux Etats-Unis, EMA ou Agence européenne du médicament en Europe, AFMPS en Belgique, ANSM en France), ce qu'on appelle l'autorisation de mise sur le marché (AMM), à condition bien sûr comme le souligne l'Inserm que son "efficacité soit prouvée et qu'il soit sans danger pour le patient et puisse être utilisé en toute sécurité", ce que confirme l'OMS. Or on sait que l'hydroxychloroquine produit des effets secondaires indésirables (nausées, effet sur la rétine, insuffisance rénale, prolongement de la conduction du coeur, syncope, mort subite, etc), certains pouvant être incompatibles avec la prise d'autres traitements où avec certaines pathologies. Son usage doit donc être contrôlé par un médecin, l'auto-médication ayant déjà conduit à des surdosages et des décès.

Les biomarqueurs sont des molécules, des changements génétiques ou d'autres caractéristiques qui peuvent être mesurées. Ils indiquent ou prédisent une condition, un risque ou une réponse biologique probable. Ils peuvent notamment être utilisés au cours du développement de nouveaux médicaments pour générer des données qui pourraient éventuellement faire partie du dossier de soumission réglementaire. Document iStock.

Ne citons qu'un exemple qui fait réfléchir. Apparemment, suite aux déclarations du président Trump sur l'usage de la chloroquine, un sexagénaire américain est décédé après avoir ingéré une cuillère à café de phosphate de chloroquine (la chloroquine sous forme de sels) alors qu'il n'était même pas contaminé. Sa femme fit de même mais survécut après avoir vomit. Le couple disposait de ce produit car c'est un additif qu'il utilisait pour lutter contre les maladies chez les poissons Koï ! (cf. NBCNews, Le NouvelObs). Que les aquariophiles soient prévenus !

Mais le règlement ne dit pas qu'un médecin ne peut pas tester un prototype de médicament sur des patients volontaires (ils signent toutefois une décharge comme lors d'une opération chirurgicale) car le but de ces essais cliniques est bien d'obtenir l'AMM si le remède est efficace, etc. Ceci explique pourquoi en France, en Belgique, en Suisse et aux Etats-Unis notamment des virologues continuent à proposer la chloroquine à des patients volontaires.

Malheureusement, en 2020 un essai clinique réalisé au Brésil provoqua la mort de 11 patients après 6 jours de traitement (cf. Science Alert).

En résumé, la prudence doit dicter la conduite des chercheurs et en temps de crise, il est exclu qu'entrent en jeu des questions d'égo, de compétition ou d'argent entre chercheurs ou pays. Tous les efforts doivent être désintéressés et focalisés sur la recherche d'un remède dans le but de préserver la vie. Comme l'a souligné l'OMS, on ne peut donc pas donner de faux espoirs aux patients sur base d'un essai caduque.

A propos des résultats du Dr Raoult, le Dr Christian Perronne, chef du service infectiologie à l'hôpital de Garches (F) a déclaré le 16 avril 2020 sur LCI que "peu importe qu'on ait ou pas utilisé un placebo, 0.5% de décès contre 50% en EHPAD, il n'y a pas à discuter", sous-entendant que pour lui le médicament est effectivement efficace.

Connaissant les risques, plus d'un médecin ont affirmé que s'ils étaient atteints par le Covid-19, ils ne prendraient pas le remède proposé par le Dr Raoult tant qu'il n'a pas été approuvé. En revanche, le politicien Jean-Luc Mélenchon et d'autres médecins accepteraient de le prendre. On peut aussi supposer que certains patients en situation critique se porteraient volontaires si le Dr Raoult leur proposerait. Mais cela ne veut pas dire qu'ils font le bon choix, que du contraire.

Malgré tous ses efforts, cette fois ci le Dr Raoult a fait preuve de négligeance et sa méthode est en violation avec la déontologie médicale et ne doit certainement pas être encouragée ! Cette façon de procéder sans respecter les protocoles et sans attendre l'AMM n'est pas légale et fit, à juste titre, scandale en France.

Toutefois, au début de la polémique les médecins reconnaissaient unanimement que si l'avenir donnait raison au Dr Raoult, on le féliciterait volontiers d'avoir trouvé un remède et d'autant plus bon marché et il pouvait bien gagner le prochain prix Nobel de Médecine. Mais les essais ultérieurs confirmèrent qu'il avait tord.

Autorisation accordée sous condition

A l'époque où le Dr Raoult effectuait des essais cliniques à sa façon, des chercheurs chinois publièrent les résultats d'essais cliniques utilisant le phosphate de chloroquine pour traiter les malades infectés par le Covid-19 et déclaraient : "nous recommandons d'inclure le médicament dans la prochaine version du Guide de Prévention, Diagnostic et de Traitement de la Pneumonie provoquée par le Covid-19." (cf. J.Gao et al., 2020).

Le 23 mars 2020, Tony Y. Hu de l'Ecole de Médecine de l'Université de Tulane aux Etats-Unis et ses collègues publièrent un article dans la revue "Nature Nanotechnology" tenant compte de ce premier remède chinois "apparemment efficace" contre le Covid-19 et concluaient leur étude sur ce médicament : "Il existe un optimisme prudent selon lequel l'(hydroxy)chloroquine pourrait avoir des effets prophylactiques et/ou thérapeutiques contre le Covid-19, et la compréhension des mécanismes par lesquels ces médicaments affectent le SARS-CoV-2 serait essentielle pour optimiser et développer des stratégies préventives et thérapeutiques."

Finalement, puisque plusieurs pays et des hôpitaux français proposaient déjà ce médicament, le 23 mars 2020 le Premier ministre et le ministre de la Santé français ont autorisé par décret la prescription de l'hydroxychloroquine associée au Lopinavir/Ritonavir aux malades. Toutefois pour éviter une rupture de stock, sa vente dans les pharmacies est uniquement autorisée dans le cadre d'une prescription initiale, et non pas contre le Covid-19. Pourquoi ? Cela les autorités ne le disent pas mais on peut imaginer que l'autorisation n'est pas encore officialisée contre le Covid-19 car cela décharge ainsi l'État de toute responsabilité en cas d'accident (surdose, effet secondaire, etc) !

Quelques semaines plus tard, le 9 avril 2020 le président Macron se rendit à Marseille pour rencontrer le Dr Raoult. Rétrospectivement, on apprit qu'il s'agissait d'un exercice de communication proposé par une amie de son épouse et non la volonté du chef de l'État de comprendre et d'agir dans l'intérêt commun et de la science. Ce déplacement a surpris plus d'un médecin car il apporta du crédit à la méthode et aux résultats du Dr Raoult. Par la suite, il s'avéra que la prise de risque politique assumée par le Président fut une mauvaise décision qui de plus ne permit pas de gagner cette guerre contre le virus (voir ci-dessous).

Le traitement à l'hydroxychloroquine suspendu

Un mois plus tard, les résultats des essais cliniques sont tombés. Deux nouvelles études publiées le 14 mai 2020 dans le journal "BMJ" confirment l'inefficacité de l'hydoxychloroquine pour neutraliser le virus. L'étude française conduite sur 181 patients Covid conclut qu'elle ne réduit pas significativement les risques d'admission en réanimation ni de décès chez les patients. L'étude chinoise conduite sur 150 patients Covid conclut qu'elle ne permet pas d'éliminer le virus plus rapidement que des traitements classiques chez des patients ayant la forme légère ou modérée de la maladie. En outre, les effets secondaires sont toujours importants.

Le Dr Didier Raoult, directeur de l'IHU à Marseille interviewé en 2020. Document Maxppp/Valérie Vrel.

Dans une nouvelle étude publiée dans "Circulation" (AHA Journals) le 22 mai 2020, Joe-Elie Salem de l'Inserm et ses collègues ont analysé les données enregistrées dans la VigiBase de l'OMS. Il s'agit de la plus grande base de données de ce type au monde rassemblant plus de 21 millions de déclarations d'effets indésirables suspectés de médicaments soumises par les pays membres du programme de l'OMS de surveillance internationale des médicaments.

En résumé, les dix chercheurs concluent : "Des rapports d'effets proarythmogènes cardiaques aigus potentiellement mortels conduisant à des arythmies ventriculaires ont été décrits principalement avec l'azithromycine mais aussi avec l'hydroxychloroquine. Leur combinaison a produit un signal encore plus fort. L'hydroxychloroquine était également associée à une insuffisance cardiaque potentiellement mortelle lorsque l'exposition était prolongée sur plusieurs mois".

Autrement dit, les chercheurs confirment la toxicité du traitement à l'hydroxychloroquine combinée ou non à l'azithroimycine dans l'atteinte cardiovasculaire.

Enfin, dans une étude publiée dans la revue "The Lancet" le 22 mai 2020 conduite sur 96000 patients Covid répartis dans 671 hôpitaux à travers le monde, l'équipe de Mandeep R. Mehra de la Harvard Medical School conclut à une absence d'efficacité de la chloroquine/hydroxychloroquine, un taux de mortalité accru chez les patients traités par rapport à ceux du groupe contrôle et un risque accru d'arythmies ventriculaires par rapport au même groupe contrôle.

Suite à cette publication dans "The Lancet", l'OMS déclara le 25 mai 2020 lors d'une conférence de presse que par mesure de précaution, elle suspendait temporairement les essais cliniques avec l'hydroxychloroquine qu'elle conduisait avec ses partenaires dans plusieurs pays tout en soulignant l'utilité de ce médicament pour traiter le paludisme. L'OMS rappela également qu'elle collabore avec "400 hôpitaux dans 35 pays et près de 3500 patients ont déjà été recrutés dans 17 pays". (cf. Bloomberg).

Le 25 mai 2020, le Dr Raoult réagit, déclarant que ces études étaient "foireuses" (cf. la vidéo sur Twitter) car faites avec des Big Data et des chercheurs qui n'avaient jamais vu de patients contrairement à son équipe (cf. le tweet du Dr Raoult). Le 26 mai 2020, le Dr Raoult accusa les auteurs de cette étude d'avoir commis une fraude : "il n'est pas possible qu'il y ait une telle homogénéité entre des patients de 5 continents différents. Il y a manipulation préalable, non mentionnée dans le matériel et méthodes, ou ces données sont faussées. Cf. table S3" (cf. tweet du Dr Raoult).

Mise en garde de Lancet

Le 28 mai 2020, des chercheurs australiens publièrent une lettre ouverte dans le journal "The Guardian" pour souligner notamment des incohérences entre les données de la société américaine Surgisphere qui collecta les données utilisées dans cette étude et le nombre de patients pris en charge dans leurs services hospitaliers. En résumé, les spécialistes ont repris l'objection du Dr Raoult pour dénoncer l'étude de Mehra et ses collègues. En effet, les auteurs de l'article ayant refusé de publier leurs données, on pouvait légitimement remettre en question la qualité de cette étude.

Sous la pression des médecins-chercheurs, le 29 mai 2020, la revue britannique publia une correction concernant des données asiatiques attribuées à l'Australie mais confirma que "les résultats et les conclusions restent inchangés. The Lancet encourage le débat scientifique et publiera des réponses à l'étude, ainsi qu'une réponse des auteurs, dans la revue" (cf. le tweet de Lancet).

Le 2 juin 2020, "The Lancet" émit une mise garde (expression of concern) à propos de cette étude : "D'importantes questions scientifiques ont été soulevées au sujet des données rapportées dans l'article de Mandeep Mehra et al. [...] Bien qu'un audit indépendant de la provenance et de la validité des données ait été commandé par les auteurs non affiliés à Surgisphere et soit en cours, avec des résultats attendus très prochainement, nous publions une mise en garde pour alerter les lecteurs sur le fait que de sérieuses questions scientifiques ont été portées à notre attention. Nous mettrons à jour cet avis dès que nous aurons de plus amples informations". Ce communiqué fut repris par les autres revues de médecine et les médias (cf. par exemple NEJM, 2020).

Il est rare qu'une revue scientifique publie une expression of concern et quand elle le fait, généralement l'article est retiré de la revue et affecte durement l'image des chercheurs concernés. Elle affecte aussi l'image de la première revue de médecine qui était réputée pour le sérieux de ses publications. Avec cette affaire, "The Lancet" a manqué d'analyse critique et sa fiabilité est à présent en jeu, au point que certains médecins se demandent à quelle revue scientifique ils vont à présent pouvoir se fier ? Rappelons que sur les dizaines de milliers d'articles scientifiques publiés sur le Covid ou sur les médicaments visant à l'éradiquer, une dizaine d'études seulement furent validées par leurs pairs.

Pour préserver sa réputation, "The Lancet" demanda l'ouverture d'une enquête indépendante afin de vérifier les données utilisées dans l'étude de Mandeep Mehra et ses collègues. En fonction du résultat, l'article sera ou non retiré ou corrigé.

Rétractation de l'étude

Finalement, le 4 juin 2020 "The Lancet" annonça que trois des auteurs de l'article publié le 22 mai avaient rétracté leur étude : "Ils n'ont pas été en mesure de réaliser un audit indépendant des données sur lesquelles reposait leur analyse. En conséquence, ils ont conclu qu'ils "ne peuvent plus garantir la véracité des sources de données primaires". The Lancet prend les questions d'intégrité scientifique très au sérieux et de nombreuses questions restent en suspens concernant Surgisphere et les données qui auraient été incluses dans cette étude. Conformément aux directives du Comité d'éthique de la publication (COPE) et du Comité international des rédacteurs de revues médicales (ICMJE), il est urgent de procéder à des examens institutionnels des collaborations de recherche de Surgisphere".

Petit détail d'importance non cité dans le communiqué, l'un des auteurs fait l'objet d'une enquête judiciaire car il aurait falsifié des données. Un cas de plus de fraude en science. On y reviendra.

Reprise des essais avec l'hydroxychloroquine

Vu le contexte et sachant qu'à cette époque on ne pouvait pas certifier que l'hydroxychloroquine était bonne ou néfaste pour les patients Covid, face à ces incertitudes l'OMS annonça le 3 juin 2020 lors d'une conférence de presse virtuelle qu'elle préconisait la reprise des essais sur l'hydroxychloroquine comme traitement potentiel contre le Covid-19. Selon le Dr Tedros, "Sur la base des données de mortalité disponibles, les membres du Comité ont recommandé qu'il n'y ait aucune raison de modifier le protocole des essais après avoir examiné les données disponibles sur le médicament. Le Groupe exécutif du Solidarity Trial a reçu cette recommandation et a approuvé la poursuite de toutes les branches du Solidatiry Trial, y compris l’hydroxychloroquine". Pour autant, souligne Soumya Swaminathan, la cheffe scientifique de l'OMS, "aucune preuve d'une réduction du taux de mortalité n'a été obtenue auprès d'aucun médicament testé contre le nouveau coronavirus. L'OMS est favorable à tous les essais randomisés". (cf. ONU Info).

Plaintes officielles contre le Dr Raoult

Finalement, en juillet 2020 une plainte visant le Dr Raoult fut déposée au conseil départemental des Bouches-du-Rhône de l’Ordre des médecins, soulignant neuf manquements au code de déontologie médicale par le scientifique. Cela signifie que le Dr Raoult pourrait-être suspendu ou au mieux interdit de prescrire son traitement à l'hydroxychloroquine. En septembre, c'est la Société de Pathologie Infectieuses française qui attaqua le Dr Raoult devant l'Ordre des Médecins. La société savante accusa notamment le Dr Raoult d'avoir indûment promu l'hydroxychloroquine. Affaire à suivre.

Le programme Discovery et l'essai Solidarity

Le programme Discovery est un essai clinique à l'échelle européenne qui reçut une autorisation pour 3 ans pour évaluer quatre traitements antiviraux expérimentaux contre le Covid-19. Il est coordonné par l'Inserm dans le cadre du consortium REACTing. Il a démarré le 22 mars 2020 dans plusieurs pays dont la France, la Belgique, le Luxembourg et l'Allemagne.

Le 22 mars 2020, l'essai clinique Discovery débuta à l'échelle européenne pour évaluer quatre traitements expérimentaux contre le Covid-19. Document Shutterstock.

Parmi ces médicaments, il y a l'hydroxychloroquine qui fait toujours partie des molécules testées auprès de malades Covid. Il est notamment utilisé au CHL au Luxembourg et dans les CHU en Belgique qui suivent scrupuleusement le protocole établi.

On entendait des résultats au mois d'avril 2020, en vain. Plusieurs raisons expliquent l'absence de résultats. Selon Thérèse Staub, responsable du service des maladies infectieuses du CHL, "L'absence de résultat est tout à fait normale surtout dans le cadre de la recherche clinique, cela prend du temps et c'est un domaine complexe". De plus, l'essai clinique devait porter sur 3200 patients mais seules 756 personnes ont été officiellement incluses à ce jour (il faut au moins 600 patients par médicament pour évaluer un éventuel bénéfice). Ensuite, en avril et mai le centre de la pandémie s'est déplacé vers l'Amérique du Sud et on observa moins d'hospitalisations et de contaminations en Europe. Selon Staub, pour participer au protocole, "Seuls les patients qui sont à l'hôpital et qui présentent de sérieux déficits en oxygène entrent en ligne de compte [mais] les personnes qui souffrent de problèmes au niveau des reins ou du foie sont d'office exclues car il s'agit de médicaments toxiques".

L'OMS a également lancé un essai clinique à l'échelle mondiale nommés Solidarity Trial. Quatre produits ont été proposés : chloroquine et hydroxychloroquine, Remdésivir, Ritonavir/Lopinavir (Kaletra) et Ritonavir/Lopinavir combiné à un interféron-β1a (cf. Science, 2020). 3200 patients répartis dans sept pays dont la France, la Belgique et le Luxembourg sont concernés par ces essais cliniques réalisés dans les règles de l'art.

Le 4 juillet 2020, l'OMS annonça l'arrêt des essais cliniques avec les antiviraux Ritonavir/Lopinavir, avec ou sans interféron-β1a et avec l'hydroxychloroquine : "ces résultats provisoires montrent que l’hydroxychloroquine et le Ritonavir/Lopinavir n'entraînent que peu ou pas de réduction de la mortalité des patients atteints de Covid-19 hospitalisés, par comparaison aux soins standard. Les chercheurs de l'essai clinique Solidarity arrêteront définitivement les essais en cours avec effet immédiat".

L'essai britannique Recovery conclut également à l'absence d'efficacité de ces deux antiviraux contre le Covid-19 (cf. Science, 2020). Il ne restait donc à l'étude que le Remdesivir, un médicament prescrit contre Ebola et l'hépatite.

Le 8 octobre 2020, Gilead Sciences qui commercialise le Remdesivir (ou Veklury) signa un contrat-cadre avec la Commission européenne pour fournir 500000 traitements contre le Covid-19 (et potentiellement plus), un accord signé par 36 pays partenaires d'une valeur potentielle de plus d'un milliard de dollars.

Arrêts des essais, résultats négatifs

Pendant plus de 4 mois après la publication du premier article sur le Covid-19 et près de 20000 articles plus tard, les médecins ne savaient toujours pas si l'hydroxychloroquine permettait de lutter efficacement contre le Covid-19. Depuis, les mois ont passé, les études se sont succédées et on en sait beaucoup plus.

Finalement, dans une étude publiée sur "medRxiv" le 15 octobre 2020 portant sur 11266 patients Covid hospitalisés dans 405 hôpitaux de 30 pays, dont 2750 ont reçu du Remdesivir, 954 de l'hydroxychloroquine, 1411 du Lopinavir, 651 du Lopinavir et de l'interféron-β1a, 1412 uniquement de l'interféron et 4088 un traitement standard, les chercheurs du consortium de l'essai Solidary concluèrent que les traitements évalués "apparaissent avoir peu ou pas d’effet sur les patients hospitalisés, que ce soit en termes de mortalité, de mise sous respirateur ou de durée d’hospitalisation". En fait, le traitement au Remdesivir ne réduit pas la mortalité liée au Covid-19 ou le temps de récupération des patients.

Production de Remdesivir dans les installations de Gilead Sciences à La Verne, en Californie.

Bien que Gilead ait jugé ces résultats "prématurés" d'autant plus qu'une étude qu'elle parraina "prouvait" son efficacité (cf. JAMA, 2020), l'OMS confirma l'inefficacité de ces molécules chez les patients Covid (cf. la revue de cette saga publiée dans "Science" le 28 octobre 2020).

Malgré ces avis négatifs, deux semaines après l'Europe, le 22 octobre 2020 les États-Unis achetèrent en masse du Remdesivir, le premier million de doses ayant été offert par Gilead avant même que la FDA approuve son utilisation le même jour ! (cf. The Guardian; 2020; The New York Times, 2020).

Résultat, bien que les pays à faible ou moyen revenu pouvaient encore produire leurs propres versions génériques du Remdesivir, les autres pays riches n'étaient plus en mesure d'acheter ou de produire du Remdesivir pendant trois mois, soit jusqu'en janvier 2021. Heureusement, le Royaume-Uni, l'Allemagne et la France ont stocké suffisamment de doses de ce médicament pour traiter tous les patients qui en ont besoin.

On reviendra sur le comportement égoïste et très peu flatteur des pays riches lorsque nous ferons le bilan de cette pandémie au Covid-19 (cf. page 11).

Une semaine après la publication des résultats de l'essai Solidarity, les résultats d'une autre méta-analyse furent publiés sur "medRxiv" le 22 octobre 2020. Il s'agit de 63 essais cliniques réalisés à l'échelle mondiale dont 28 seulement furent retenus dont ceux des programmes Recovery et Solidarity de l'OMS. Les essais pris en compte concernent l'évaluation des effets de l'hydroxychloroquine sur un total de 10012 patients hospitalisés documentés dans 22 études. Bien que non validée, en résumé cette étude prouve que l'hydroxychloroquine augmente la mortalité des patients Covid de 2 à 20%. Sa prescription n'est donc plus autorisée contre ce virus.

Sur un plan général, tous les médecins sont d'accord sur un point : l'utilisation de l'hydroxychloroquine doit toujours se faire avec une extrême prudence compte tenu des effets secondaires et toute l'éthique nécessaire. Cela paraît évident mais rappelons qu'aux Etats-Unis, les trois armées ont prescrit des drogues et des médicaments à leurs soldats engagés dans la Guerre du Golfe ou en Afghanistan sans avoir reçu l'AMM avec toutes les conséquences que l'on connaît chez les soldats (cf. le fameux syndrôme de la Guerre du Golfe qui ressemble à une grippe mais avec des troubles du système immunitaire et parfois des malformations chez leurs enfants).

Simulations de l'effet des thérapies

En attendant de trouver un remède qui nous débarrasserait du Covid-19, dans un article publié dans la revue "Science" le 23 octobre 2020, Joshia T. Schiffer du Centre de Recherche Fred Hutchinson sur le Cancer de Seatlle et ses collègues ont développé des modèles mathématiques pour projeter plusieurs approches thérapeutiques.

Les chercheurs ont modélisé la dynamique virale hors traitement et la réponse immunitaire en trois phases. Leurs modèles comprennent un traitement simulé avec du Remdesivir, du Sélinexor, des anticorps neutralisants ou une immunothérapie cellulaire. Leurs résultats "démontrent qu'une élimination virale rapide est possible si l'activité in vivo est suffisamment élevée. Les thérapies administrées peu de temps après le pic de charge virale lorsque les symptômes se développent, peuvent réduire la durée d'excrétion et l'intensité de la réponse immunitaire, mais ont peu d'effet sur la zone virale sous la courbe (AUC), qui est due à des charges virales précoces élevées. Un traitement puissant administré avant le pic viral au cours d'une infection pré-symptomatique pourrait réduire l'AUC. Une résistance aux médicaments peut apparaître avec un agent moyennement puissant dosé avant le pic viral. Nos résultats soutiennent le traitement précoce du Covid-19 si la durée de l'excrétion et non l'AUC est la plus prédictive de la gravité clinique".

En pratique, nous avons expliqué que le Remdesivir n'est pas une solution efficace bien que les Etats-Unis l'utilisent. En revanche, nous savons que les traitements aux anticorps donnent de bons résultats, probablement équivalents ou proche de l'efficacité d'un vaccin.

A consulter : Statut des essais cliniques sur le Covid-19, Clinical Trials

Résumé des 100 principaux essais cliniques sur le Covid-19, P.Reddy et al., 18 aug 2020

Les vaccins

Comment fonctionne un vaccin ? Tout bon vaccin exploite l'activité naturelle du système immunitaire. Il doit donc ressembler au microbe infectieux qui entraîne le système immunitaire à se défendre en recherchant le pathogène et le détruire, mais sans présenter sa nocivité.

Maquettes de doses uniques et d'une multidose de vaccins contre le Covid-19. Document iStock.

En présence d'un pathogène comme le Covid-19, le système immunitaire va rapidement le reconnaitre comme un corps étranger qu'il doit éliminer. En effet, les protéines ou les sucres présents à la surface des microbes en général ont des formes spécifiques, différentes de celles du corps humain. La réponse immunitaire va donc déclencher une série complexe d'évènements en cascades impliquant de nombreux types différents de globules blancs travaillant ensemble (cf. les réactions inflammatoires).

Les lymphocytes T ou cellules T (CTL, CD8 et CD4) et les anticorps produits par le système immunitaire restent un certain temps dans le sang. En effet, certains globules blancs peuvent conserver la mémoire antigénique de ce virus afin de réagir rapidement à une nouvelle infection.

Ainsi, selon une étude américaine publiée dans la revue "Cell" le 14 mai 2020 portant sur 40 patients Covid, Alessandro Sette de l'Institut d'Immunologie de La Jola (LJI) et ses collègues ont détecté des cellules TCD8+ (cytotoxiques) et TCD4+ (auxiliaires) respectivement chez 70 et 100% des patients convalescents. Les réponses des cellules T se concentrent non seulement sur la protéine S mais aussi sur les protéines M, N et autre ORF. La réactivité des cellules T aux épitopes (déterminants antigéniques) du Covid-19 est également détectée chez les individus non exposés, ce qui est de bonne augure pour la vaccination (cf. aussi J.Braun et al., 2020; Immunitrack, 2020).

Les vaccins fonctionnent de la même manière. Ils contiennent une forme de Covid-19 affaibli ou mort, ou même seulement quelques protéines ou sucres de son enveloppe. Cela suffit pour convaincre le système immunitaire qu'un véritable corps étranger est en train d'infecter l'organisme. Les cellules immunitaires vont donc apprendre à reconnaître cet intrus qu'on appelle un antigène.

A présent, si l'organisme rencontre le véritable virus, le système immunitaire s'en souviendra et s'en débarrassera avant même que la personne se rende compte qu'elle avait été contaminée. Ca c'est la théorie car en pratique cela ne se passe pas toujours comme dans les livres...

Adaptation des vaccins existants

Parmi les vaccins existants, le BCG (Bacille de Calmette et Guérin) contre la tuberculose (dont la maladie est transmise par le bacille de Koch) permet aux enfants vivant dans les pays à risque d'éviter les formes sévères de la maladie dont les méningites.

Un chercheur travaillant sur un vaccin contre le Covid-19 dans un laboratoire de Copenhague. Document AFP/Thibault Savary.

 Le vaccin vivant étant inoffensif, il pourrait aussi être utilisé pour renforcer les défenses immunitaires des adultes, en particulier du personnel de la santé en contact rapproché avec des patients Covid.

Des essais cliniques visant à tester l'efficacité du vaccin BCG contre le Covid-19 sont en cours dans plusieurs pays européens (Pays-Bas, Allemagne, France, Espagne, ...) et en Australie. S'il est efficace, il sera probablement déployé en Afrique mais cela fera l'objet d'un projet distinct.

Ce vaccin a déjà montré des résultats intéressants contre d'autres infections respiratoires et pourrait être un atout supplémentaire dans la lutte contre le Covid-19. 

Le vaccin Stamaril contre la fièvre jaune (dont la maladie se transmet par le virus amaril que transporte les moustiques) peut aussi être utilisé comme base contre le coronavirus. Selon les chercheurs de la KUL de Louvain, ce vaccin contenant une version atténuée du virus provoque une réaction immunitaire très efficace contre la rage, Zika ou Ebola et devrait aussi fonctionner contre le Covid-19.

Les remèdes, il n'y a pas de vaccin, contre le paludisme (dont la maladie se transmet par les moustiques femelles porteuses d'un parasite du genre Plasmodium) devraient aussi être efficaces contre le Covid-19. En effet, depuis 1934 on connaît les effets préventifs de la chloroquine, un antipaludique similaire à la quinine. On la commercialise depuis les années '60. Mais comme expliqué plus haut, des essais cliniques ont montré qu'il était peu voire pas du tout efficace contre le Covid-19.

Il existe également d'autres produits qu'on utilise contre le VIH qui pourraient être adaptés contre le Covid-19.

En fait, il existe beaucoup de remèdes potentiels mais les chercheurs n'en sont encore qu'au stade de la recherche voire des essais cliniques pour le BCG ou la fièvre jaune et sont encore loin de pouvoir proposer un vaccin.

Le vaccin produit sur lignée cellulaire

Les personnes qui sont intolérantes ou allergiques (de type anaphylactique) aux oeufs, en fait à l'ovalbumine, savent qu'elles doivent éviter certains vaccins dont les virus sont justement cultivés dans des oeufs embryonnés. Cela concerne les vaccins contre la grippe, la fièvre jaune, l'encéphalite à tiques (et anciennement ceux contre la rage et ROR). Ils peuvent en effet contenir des fragments de protéines d'oeufs (et d'autres substances non désirables comme des métaux mais en concentrations non toxiques). Explications.

 Actuellement, pour fabriquer par exemple le vaccin contre la grippe saisonnière, depuis les années 1950 on utilise ce qu'on appelle une lignée cellulaire. Un virus hybride est injecté dans des oeufs de poules fertilisés (cf. NAE) où ils doivent incuber plusieurs jours afin de produire des copies. Puis on récupère le fluide viral, les virus du vaccin sont tués et ensuite les protéines virales sont purifiées pendant quelques jours. Il faut envion 6 mois pour fabriquer ce type de vaccin.

A gauche et au centre, principe de fabrication d'un vaccin contre la grippe dont le virus est cultivé dans des oeufs. A droite, une batterie d'oeufs utilisés chez Sanofi. Documents anonyme, OMS/AFP et Sanofi.

Ce type de production demeure la méthode la plus fiable pour produire rapidement des volumes importants de vaccins antigrippaux bien tolérés et efficaces et couvrir les besoins mondiaux. Il répond parfaitement aux exigences de flexibilité et d'adaptabilité qui prévalent dans la fabrication du vaccin. Mais il existe des solutions plus performantes (le virus antigrippal présente une efficacité entre 40 et 60% et offrant moins de risques.

Bien que rare, pour éviter tout risque de réaction anaphylactique, Sanofi en collaboration avec l'Institut Pasteur a mis au point un vaccin antigrippal sur une autre plate-forme, celle du vaccin recombinant.

Le vaccin recombinant

Le principe consiste à insérer une partie d'un gène viral dans un baculovirus qui infecte spécifiquement les cellules Sf9 d'insectes qui sont utilisées pour exprimer la protéine recombinante.

Prenons l'exemple du candidat vaccin NVX-CoV2373 de Novavax contre le Covid-19. Les chercheurs utilisent un baculovirus pour insérer le gène de la protéine S du Covid-19 dans les cellules de papillons de nuit, ce qui a produit les protéines S sur leurs membranes cellulaires. Les chercheurs ont ensuite récolté les protéines S et les ont mélangées avec une particule synthétique dans laquelle les protéines S s'intègrent et s'assemblent sous la forme de rosettes appelées abusivement des "nanoparticules" par le fabricant. Un composé appelée la "Matrice M" de la famille des saponines sert d'adjuvant immunitaire.

A gauche, principe du vaccin NVX-CoV2373 de Novavax. A droite, une partie de l'usine de fabrication du vaccin chez Biofabri en Espagne. Documents A.Kitterman et V.Altounian/Science et Salvador Sas/EPA/Shutterstock.

Le premier avantage de cette plate-forme est la production rapide des cellules d'insectes et leur coût inférieur aux cellules de mammifères tout en conservant la capacité à produire des protéines modifiées (glycosylation) similaires. Deuxième avantage, si en cours de développement le produit doit souvent être conservé à -50°C, à l'étape de la commercialisation ce type de vaccin peut être stocké entre 2 et 8°C, ce qui facile sa distribution dans les régions rurales et dans les pays en développement. C'est un atout non négligeable qui peut décider l'UNICEF et l'OMS a acheter ce vaccin plutôt que ceux des autres laboratories.

Vu l'efficacité limitée et le risque de réaction anaphylactique associé au vaccin antigrippal et ceux élaborés de la même façon sur lignée cellulaire (voir plus haut), grâce à l'acquisition de la société de biotechnologie Protein Sciences, en 2019 Sanofi en collaboration avec l'Institut Pasteur développa un vaccin antigrippal recombinant, un vaccin quadrivalent inactivé à virions fragmentés, le Supemtek ou Flucelvax Tetra (Flublok Quadrivalent aux Etats-Unis) qui reçut l'AMM de l'EMA et de la FDA en 2020. C'est aujourd'hui la seule alternative pour s'affranchir de la culture du virus dans des oeufs.

Le vaccin à ARN

Les vaccins classiques comme celui contre la grippe, la rougeole ou l'hépatite B contiennent des fragments du virus atténués ou inactivés contre lesquels on souhaite se protéger. Lorsque notre système immunitaire détecte cet intrus à l'infectiosité faible ou neutralisée, il va apprendre à le reconnaître et conservera la mémoire de la signature de l'antigène. Dans le cas du Covid-19, le principal antigène à l'origine de l'infection est celui de la protéine S. Ainsi au prochain contact avec le véritable virus, les cellules du système immunitaire stimulées par le passé, le reconnaîtront et pourront y répondre et le combattre.

Un vaccin à ARN consiste à faire fabriquer cet antigène par nos cellules. Une cellule classique transcrit son ADN en ARNm, en message qui sera traduit à l'extérieur du noyau, en protéine, par les ribosomes (cf. l'anatomie et les fonctions des cellules).

Un vaccin à ARN va donc permettre à nos cellules de produire un ARNm codant pour la protéine S ou d'autres éléments clés du virus que le système immunitaire reconnaîtra et pourra neutraliser ou détruire.

L'avantage de ce type de vaccin est qu'il n'a pas besoin d'être cultivé comme les virus traditionnels qu'on injecte dans des organismes vivants comme des oeufs (cf. les vaccins antigrippaux décrits ci-dessus). On élimine une grande partie de ce processus car au lieu d'injecter des protéines virales, le corps humain utilise les instructions qu'on lui fournit pour fabriquer lui-même les protéines virales. De plus, les molécules d'ARNm sont beaucoup plus simples que les protéines. Le vaccin peut donc être entièrement fabriqué par synthèse chimique plutôt que par biologie moléculaire, c'est-à-dire en laboratoire et en l'absence du virus. On évite ainsi toute une étape de développement. De plus, si le virus subit une mutation importante, il suffit de modifier le "texte" de l'ARNm pour adapter le vaccin à la nouvelle souche. Ce type de vaccin est donc beaucoup plus facile à concevoir, à modifier et à produire en masse.

Enfin, il n'utilise aucun adjuvant additionnel pour stimuler ou renforcer son action car il présente son propre effet adjuvant, en partie parce qu'il contient des acides nucléiques étrangers.

A gauche, illustration schématique d'un exemple de vaccin à ARN. (a) Construction d'ARN codant pour l'ARN auto-amplificateur dérivé d'alphavirus. L'ARN contient une coiffe de 5', des gènes non structuraux pour la réplication de l'ARN (NSP1–4), un promoteur sous-génomique 26S (flèche bleue), le gène d'intérêt (GOI) et une queue polyadénylée 3'. (b) Illustration schématique d'une nanoparticule lipidique encapsulant de l'ARN auto-amplificateur, avec les pourcentages molaires de composants lipidiques indiqué. A droite, principe de développement d'un vaccin à ARN contre le Covid-19. Document A.J. Geall et al. (2012) adapté par W. Jiskoot et al. (2019) et BioNTech adapté par l'auteur.

En théorie ce type de vaccin est donc plus facile à développer et à produire. Mais en pratique, plusieurs obstacles rendent sa fabrication plus complexe et risquée, raison pour lesquelles alors qu'elle existe depuis 1990 (cf. J.A. Wolff et al., 1990), cette méthode est longtemps restée à l'état de concept faute de technologie adaptée, notamment pour assurer la stabilité de l'ARNm et garantir sa délivrance en bonne état au coeur de la cellule.

Tout d'abord, les molécules d'ARN sont instables et sont rapidement dégradées par les ribonucléases (des enzymes). Il faut donc protéger la séquence par d'autres molécules moins détectables par les enzymes, il s'agit des UTR ou régions non traduites. Selon les méthodes, un vaccin à ARN doit être stocké à environ -75°C pendant 6 mois maximum et peut survivre dans un frigo ordinaire pendant 5 jours, mais d'autres vaccins à ARN restent stables dans un frigo ordinaire durant 3 mois comme la plupart des vaccins classiques. Cela rend la manipulation et la distribution de certains vaccins à ARN plus difficiles, surtout dans les zones reculées et principalement dans les pays chauds, ce qui risque de nouveau pénaliser les pays pauvres. On y reviendra.

Sur le plan médical, l'ARN étranger du vaccin peut déclencher des réactions immunitaires antagonistes comme une inflammation voire même une réaction autoimmune et s'attaquer aux cellules saines à l'origine de caillots de sang pouvant éventuellement provoquer un AVC ou une embolie pulmonaire (cf. page 4). Les chercheurs doivent donc agir avec une grande prudence en développant ce type de vaccin (cf. la mise en garde du Criigen en 2020).

Il existe trois types de vaccins à ARN :

1. Le vaccin à ARNm non réplicatif

C'est le type le plus simple de vaccin à ARN décrit ci-dessus. Un brin d’ARNm est emballé et délivré à l'organisme où il est absorbé par les cellules pour fabriquer l'antigène.

2. Le vaccin à ARNm auto-réplicatif in vivo

Le brin pathogène d'ARNm est emballé avec des brins d'ARN supplémentaires qui garantissent qu'il sera copié une fois que le vaccin sera à l'intérieur d'une cellule. Cela signifie que de plus grandes quantités d'antigène sont fabriquées à partir d'une plus petite quantité de vaccin, ce qui contribue à assurer une réponse immunitaire plus robuste.

3. Le vaccin à ARNm non réplicatif sur cellules dendritiques in vitro

Les cellules dendritiques sont des cellules immunitaires qui peuvent présenter des antigènes sur leur surface cellulaire à d'autres types de cellules immunitaires pour aider à stimuler une réponse immunitaire. Ces cellules sont extraites du sang du patient, transfectées avec le vaccin à ARN, puis rendues au patient pour stimuler une réaction immunitaire.

Nous verrons que plusieurs laboratoires ont développé un vaccin à ARN contre le Covid-19.

Le vaccin à vecteur adénoviral

En pharmacologie, un "vecteur" est un moyen de transporter du matériel génétique d'un autre virus dans une cellule. Dans le cas du "vaccin vectorisé" contre le Covid-19, les chercheurs prennent le gène de l'adénovirus à l'origine d'une infection et l'élimine tandis qu'un gène codant la protéine S d'un autre virus est insérée.

Cet élément inséré est sans danger pour la cellule. En revanche, il aide le système immunitaire à réagir et à produire des anticorps contre cet autre virus que l'on cible afin de nous protéger de l'infection.

La plate-forme technologique basée sur des vecteurs d'adénovirus facilite et accélère la création de nouveaux vaccins en modifiant le vecteur porteur initial avec du matériel génétique provenant de nouveaux virus émergents comme le Covid-19. Ces vaccins provoquent une forte réponse du système immunitaire humain afin de renforcer l'immunité.

Principe de fonctionnement d'un vaccin vectoriel vivant à partir d'un virus recombinant utilisé comme vecteur d'antigènes protéiques étrangers. A gauche, vaccin vectoriel à partir du virus de la vaccine (poxvirus). A droite, vaccin vectoriel à partir de deux adénovirus. Le gène d'intérêt codant pour une protéine immunogène (par ex. la protéine S du Covid-19) est inséré dans un plasmide (une molécule d'ADN spécifique capable de réplication autonome). Le plasmide contenant le gène de la protéine et le virus (dans ces exemples, soit de la vaccine de type sauvage soit des adénovirus) sont ensuite introduits ensembles dans une lignée cellulaire hôte pour subir une recombinaison d'ADN viral et plasmidique. Ensuite, la protéine étrangère est exprimée par le virus recombinant. Documents W.Jiskoot et al. (2019) et Sputnik Vaccine.

Les adénovirus humains sont parmi les plus faciles à manipuler de cette manière et sont donc devenus très populaires pour développer des vaccins vectoriels. Parmi les vaccins exploitant un vecteur adénoviral il y a le Spounik V et l'AZD1222 aux effets très prometteurs, sur lesquels nous reviendrons.

Développement d'un vaccin

Sachant que la protéine S et le récepteur ACE2 (cf. page 1, page 4) permettent au virus de pénétrer dans les cellules et d'infecter les organes, ce sont deux cibles idéales pour prévenir l'infection au Covid-19 ou diminuer la sévérité d'une infection déjà contractée. Mais ce sont surtout deux cibles pharmacologiques et thérapeutiques potentiellement royales pour développer un vaccin.

Normalement un vaccin met 10 à 15 ans pour être développé; on compte 5 ans pour la recherche et les essais précliniques chez l'animal et parfois plus de 10 ans pour les essais cliniques.

Sur le plan pharmacologique, les essais cliniques sont divisés en 4 phases :

- Phase I :  étude sur un petit nombre de sujets (20-30) de la tolérance locale et systémique (effets indésirables), essais des vaccins pédiatriques d'abord chez l'adulte, (parfois) étude préliminaire de l'immunogénicité (réponse immunitaire). Dure entre 1 et 2 ans.

- Phase II : étude préliminaire de l'efficacité biologique à grande échelle (> 100 sujets) si possible dans la population cible, recueil des données d'immunogénicité, du dosage, d'efficacé (challenge), de l'éventuel rôle des adjuvants et suite de la documentation sur la sécurité, utilisation si possible de "challenge", définition de la formulation et de la dose. La phase II est parfois divisée en sous-phases A (immunogénicité et dosage) et B (preuve de concept). Dure au total entre 3 et 7 ans.

- Phase III : étude pivot (comparative) d'efficacité (protection, bénéfices/risques) en situation réelle à grande échelle (plusieurs milliers de sujets). Dure entre 6 et 12 mois.

- Phase IV : études postcommercialisation (après l'autorisation de mise sur le marché), surveillance de la sécurité et des effets secondaires (réactogénicité). Dure jusqu'à 2 ans.

Le record de vitesse de développement est actuellement détenu par le vaccin de Jonas Salk contre la polio : six ans répartis entre environ quatre ans de recherche fondamentale et deux ans d'essais cliniques. Vu l'urgence sanitaire, l'OMS a souhaité que le secteur pharmaceutique accélère le développement d'un vaccin contre le Covid-19. On évoque des délais réduits entre 14 et 18 mois depuis le début de l'épidémie soit 10 fois plus vite qu'en temps normal. Espérons toutefois que le travail ne sera pas bâclé et les produits de qualité car en matière de santé, on ne peut se permettre d'erreur. Mieux vaut être trop prudent et réfléchi que trop pressé et naïf pour des raisons bassements économiques. Car comme chacun le sait sans la santé il n'y a point d'économie.

A consulter : Covid-19 Treatment and vaccine treacker, Milken Institute

Every Vaccine and Treatment in Development for COVID-19, So Far, 1 april 2020

Résumé du processus de production d'un vaccin. Document T.Lombry.

 

La méthode scientifique d'essais et d'erreurs

L'expérimentation complexe "d'essais et d'erreurs" est intégrée à de nombreuses méthodes traditionnelles et plus modernes de développement de vaccins. Tout en offrant efficacité et économies de coûts, les vaccins "à sous-unités" contemporains - qui utilisent de l'ADN recombinant pour produire uniquement les parties d'un virus qui sont capables d'induire une réponse immunitaire certaine - nécessitent chacun leur propre période de recherche en laboratoire pour déterminer quelles parties du pathogène est réellement active.

Des méthodes plus traditionnelles, comme la production d'un vaccin à partir d'un virus entier inactivé avec une combinaison de traitements thermiques et chimiques évitent la majeure partie de cet effort de recherche fastidieux, mais endommagent souvent suffisamment de protéines de surface clés dans le processus de sorte que la réponse immunitaire peut être assez faible (cette faiblesse explique d'ailleurs l'existence des vaccins de rappel).

Dans le passé, des développements trop rapides et des évaluations sommaires eurent de lourdes conséquences. Le géant américain Pfizer par exemple ne s'en vente pas, mais en 1996 son vaccin anti-méningite causa plus de tord que de bien dans le nord du Nigéria où il entraîna des morts et des handicappés, ne l'oublions pas. En 2018, son médicament Cytotec contre l'ulcère de l'estomac détourné pour déclencher des accouchements à terme, présentait un risque pour la santé de la mère et de l'enfant et fut retiré du marché. De plus, Pfitzer n'est pas une entreprise éthique. Elle enregistre des brevets non justifiés dans l'unique but de pouvoir vendre ses vaccins plus chers, y compris dans les pays pauvres (cf. la plainte de MSF à ce sujet déposée en 2018).

Rappelons aussi qu'en 2012, il y eut une épidémie de coqueluche qui toucha notamment l'Europe et l'Amérique. Les Centres de Contrôle et de Prévention des Maladies américains (CDC) ont recensé près de 42000 nouveaux cas de coqueluche (cf. CDC, Discovery Magazine), le plus grand nombre d'infections depuis 1955. Ce pic épidémique s'explique par la conjonction de plusieurs facteurs dont un mauvais accès aux soins de santé, des groupes anti-vacinalistes alarmistes, une souche moins virulente et un vaccin peu fiable (cf. NEJM, 2012) composé de matériel cellulaire fragmentaire (cf. S.Halperin et al., 1992).

Dans toute la gamme théorique des méthodes de développement des vaccins, en pratique on constate que les différentes phases passent par de nombreux bricolages laborieux : les souches du virus doivent être identifiées et comparées; les génomes doivent être cartographiés pour trouver le code des protéines de surface les plus utiles; les méthodes d'inactivation doivent être modifiées, ajustées ou entièrement repensées pour un virus donné.

Comment accélérer le développement d'un vaccin ?

Peut-on accélérer les étapes de développement d'un vaccin tout en préservant le même niveau de sécurité tout au long du processus ?

L'équipe du biologiste Michael J. Daly de l'Uniformed Services University (USU), un collège médical qui dépend du Pentagone et qui étudie notamment les bactéries extrêmophiles comme Deinococcus radiodurans, est parvenue à trouver un moyen de contourner la majeure partie du processus de développement d'un vaccin à virus entier inactivé classique, obtenant un résultat très rapidement et avec des dommages négligeables aux protéines antigéniques critiques de la surface du virus.

Daly espère que sa méthode basée sur un antioxydant synthétique de manganèse-décapeptide (MDP) permettra de réduire la recherche fondamentale à quelques mois. Avec le virologue Gregory Tobin de BMI, ils ont déjà réussi à fabriquer des vaccins irradiés aux rayons gamma hautement protecteurs (jusqu'à 45 kGy) qu'ils ont testé sur des animaux pour deux virus ARN.

Une employée examinant des boîtes de Pétri dans lesquelles est testée l'efficacité d'éventuels remèdes contre le Covid-19. Document Cdc/Unsplash.

Des spécialistes en génie génétique comme Thanh Nguyen de l'Université du Connecticut et l'expert en maladies infectieuses Sandip Datta de chez Merck et qui travailla pour les National Institutes of Health avec Daly, reconnaissent que la méthode de production mise au point par l'équipe de Daly est très prometteuse et pourrait être particulièrement adaptée pour accélérer la mise au point d'un candidat vaccin contre le Covid-19.

Mais Peccoud précité craint que la méthode complexe du manganèse de Daly puisse entraîner des complications lors de toute tentative de production de masse. En effet, alors que les laboratoires du monde entier se sont révélés capables de cultiver le Covid-19 en milieu de culture cellulaire - une approche hautement évolutive (scalable) par rapport par exemple, à la méthode chronophage utilisée pour les vaccins antigrippaux évoquée plus haut qui sont incubés dans des oeufs fertilisés, il existe encore des risques potentiels évidents quand il s'agit de produire des quantités industrielles d'un pathogène mortel.

Peccoud soupçonne que "cette technologie fondée sur les complexes de manganèse pourrait être plus pertinente si le coronavirus reste stable pendant des années et nous devons avoir un très bon vaccin car cela devient une maladie endémique", comme le paludisme dans les régions tropicales ou la varicelle chez les écoliers à travers le monde : "Peut-être que les vaccins vectoriels, du fait qu'ils recherchent un seul antigène, n'auront pas une efficacité aussi élevée qu'un vaccin à virus entier".

Les équipes de Daly et de son partenaire BMI restent persuadées que théoriquement, avec juste un accès à un peu de rayonnement gamma et grâce à certains complexes manganèse-décapeptides, des candidats vaccins viables pourraient être fabriqués pour le Covid-19 et d'autres virus en moins de temps qu'il ne faut pour de nombreux programmes de développement de vaccins pour arriver à un modèle théorique fonctionnel.

L'opération Warp Speed

Concrètement quelle stratégie de production ont adopté les grands laboratoires pour développer leur vaccin contre le Covid-19 en moins d'un an ?

Vu l'ampleur de la pandémie et ses impacts, pour la première fois dans l'histoire de la médecine, les chercheurs ont choisi de développer leur vaccin non pas en plusieurs étapes séquentielles mais en parallèle. C'est la seule manière de gagner plusieurs années de recherches et développement et de gagner du temps sur les essais sans pour autant les bâcler.

L'immunologiste et microbiologiste belgo-marocain Moncef Slaoui travailla plus de 30 ans chez le géant GSK où il fut directeur de recherche et développement avant d'être membre du directoire de Moderna. Sous l'administration de Donald Trump, il dirigea l'opération Warp Speed (la fameuse vitesse lumière chère aux héros de Star Trek), un nom très explicite pour qualifier la vitesse à laquelle les autorités américaines (et européennes) ont souhaité développer un vaccin contre le Covid-19.

Concrètement, pour atteindre l'objectif de fabriquer un vaccin en 1 ou 2 ans, les protocoles des trois phases de tests ont été envoyés ensembles aux autorités de santé américaine (FDA) et européenne (EMA) pour validation selon les critères de sécurité habituels. En pratique, les protocoles des phases I/II et II/III sont regroupés en deux phases. Seule différence avec les procédures standards, les demandes concernant le Covid-19 ont été placées au-dessus de la pile.

Ainsi,  au fur et à mesure de leur avancement, les effets indésirables constatés durant les essais de phases I/II et II/III sont communiqués aux autorités réglementaires qui jugent l'intérêt ou non de continuer les essais.

Résultat, au lieu d'attendre 10 ans pour développer un vaccin, les grands laboratoires sont en bonne voie de le produire... en 10 mois avec le même niveau de sécurité !

A voir : Tell Me More | Episode 1 | Tell Me More About Vaccines?, HHS

Interviews de A.Fauci (NIH), M.Slaoui (Op. Warp Speed), S.Hahn (FDA) et R.Kadlec (ASPR)

Comme la Russie et la Chine, les laboratoires pharmaceutiques européens et américains ont démarré les chaînes de production des nouveaux vaccins avant même de connaître les résultats finaux des essais de phase III et de recevoir l'AMM. Mais c'est souvent une stratégie payante. En effet, les chercheurs savent déjà dès les essais précliniques et les essais cliniques de phase I/II qui sont aussi les plus longs quels sont les effets primaires et secondaires de leur candidat vaccin et le rapport bénéfice/risque à poursuivre ou non les essais. De plus, étant donné que l'autorité réglementaire a déjà validé les phases intermédiaires, les fabricants connaissent déjà leur avis et peuvent pratiquement entrevoir l'avenir sereinement. Toutefois, le risque zéro n'existe pas car un incident peut toujours arriver et suspendre temporairement un essai, les accidents graves étant plus rares à cette étape.

En termes financier et de réputation, il est aussi plus intéressant pour un grand laboratoire d'être le premier sur le marché qu'un outsider qui essayera vainement de grignorer les restes d'un gâteau partagé entre ses concurrents.

Évaluation des vaccins

Comment peut-on évaluer l'efficacité immunologique (l'immunogénicité) d'un vaccin sachant qu'il existe différentes plate-formes vaccinales : vaccins vivants atténués, vaccins inactivés, recombinants, vectorisés sans réplication (au sein d'adénovirus humains ou simiens), vectorisés avec réplication (au sein d'un autre virus apparenté), à ARN messager (mARN), à ARN autoréplicant, à ADN ? Y en a-t-il qui seraient plus efficaces ou meilleurs que d'autres en terme de protection, de tolérance et d'effets secondaires ?

Pour le savoir il faut réaliser des études cliniques, comparer leurs données d'immunogénicité, leur tolérance et leur toxicité et calculer le rapport bénéfice/risque. C'est la raison même des différentes phases des essais cliniques décrites plus haut.

On sait par exemple que le candidat vaccin NVX-CoV2373 de Novavax exploitant une protéine recombinante adjuvée semble mieux toléré que les vaccins à ARN (Pfizer/BioNTech, Moderna/NIH) qui peuvent présenter des effets secondaires après la 2e injection tandis que les vaccins à adénovirus (Spounik V, U.Oxford/AstraZeneca, Janssen et CanSino) présentent les effets indésirables les plus importants. Voyons ces sujets en détails.

1. L'immunogénicité

L'immunogénicité ou réponse immunitaire d'un candidat vaccin se définit comme sa capacité à déclencher la production d'anticorps neutralisants (IgG) spécifiques, en l'occurrence dans le cas de la Covid-19 a essentiellement protéger les tissus profonds comme les poumons.

Mais les cas cliniques (cf. page 4) ont montré qu'à l'instar des autres coronavirus, le Covid-19 est très intrusif. Le vaccin doit donc montrer sa capacité à produire une immunité locale des muqueuses ORL (IgA) et faciliter la formation d'une immunité cellulaire (présence de lymphocytes CD4 ou cellules T auxiliaires et de CD8 ou lymphocytes T cytotoxiques), spécifique et plus durable que celle des IgG.

A gauche, résumé du principe de la vaccination. A droite, vue d'ensemble des étapes menant à l'immunité après l'administration d'un vaccin. Lors de l'administration sous-cutanée ou intramusculaire, les composants du vaccin sont absorbés par les cellules phagocytaires telles que les macrophages et les cellules dendritiques (DC) qui résident dans le tissu périphérique et expriment des récepteurs de reconnaissance de formes (PRR) qui reconnaissent les modèles moléculaires associés aux pathogènes (PAMP). Les cellules présentatrices d'antigènes (APC) qui ont absorbé les antigènes sont activées et commencent à migrer vers les ganglions lymphatiques voisins. À l'intérieur des ganglions lymphatiques, l'antigène traité par les APC est présenté aux lymphocytes qui, lorsqu'ils reconnaissent l'antigène et reçoivent les signaux de co-stimulation appropriés, sont activés. Ces cellules B et T spécifiques de l'antigène se développent par clonage pour produire plusieurs progéniteurs reconnaissant le même antigène. De plus, des lymphocytes B et T à mémoire se forment qui fournissent une protection à long terme (parfois à vie) contre l'infection par l'agent pathogène. Document Vaccination Info Service et W.Jiskoot et al. (2019).

Le protocole doit donc être testé sur toutes les populations (enfants, adultes et personnes âgées). Or comme nous l'avons évoqué, il est difficile de comparer entrre eux les résultats d'immunogénicité de différents vaccins car elle dépend non seulement de la plate-forme vaccinale mais également de la dose, de la voie d'injection (intramusculaire, intradermique, intranasale, etc), du protocole de vaccination et des outils de mesure des titres d'anticorps neutralisants. L'évaluation étant difficile, la solution passe donc obligatoirement par l'analyse comparée des résultats des essais de phase III en conditions réelles.

2. La toxicité

Les effets indésirables à court et à long termes d'un candidat vaccin varient selon la plate-forme vaccinale, le calendrier de vaccination, et également les effets à long terme de l'immunisation obtenue. La réponse immunitaire à long terme est essentielle car on a observé avec avec le Covid-19 (mais c'est ausis valable pour les autres coronavirus) l'apparition d'anticorps dits facilitants qui aggravent l'infection d'une personne malade, vaccinée ou réinfectée en raison d'une hyperinflammation liée à un orage cytokinique (cf. S.Ramanathanac et al., 2020 et page 4).

C'est pour prévenir ce genre d'effets indésirables que dans son rapport préliminaire du 22 octobre 2020, la FDA posa des exigences en termes de résultats des essais cliniques de phase III (cf. Appendice 2 du rapport).

3. L'efficacité

L'efficacité d'un vaccin représente le rapport entre le nombre de personnes non protégées qui contractent la maladie et celles qui ont été vaccinées et sont immunisées. Une efficacité de par exemple 60% signifie que par rapport à une personne non protégée ayant reçu un placebo (généralement du sérum physiologique), une personne vaccinée (il y a plus d'un 1 mois en tenant compte du rappel) déclarée positive à un virus a 60% de probabilité d'être immunisée. Mais dans 40% des cas, il ne protège pas contre ce virus. Mais ce n'est peut-être pas nécessaire puisqu'une partie de la population (jusqu'à 20-30% dan certaines villes) peut être asymptomatique et a développé des anticorps l'immunisant contre cette maladie.

Document iStock.

Rappelons que le vaccin contre la grippe présente entre 40 et 60% d'efficacité et on recommande de l'administrer à toutes les personnes vulnérables (>65 ans) et à risque (présentant des comorbidités). Celui contre l'hépatite B atteint 85% d'efficacité, celui de la rougeole 97% et celui contre la polio atteint 99% d'efficacité. On peut dure qu'à partir de 80% ce sont d'excellents résultats.

Pour être validé et mis sur le marché, dans ses recommandations concernant la recherche d'un vaccin contre le Covid-19, la FDA estime qu'il doit prévenir au moins 50% des infections. Toutefois ce seuil d'efficacité varie d'un fabricant à l'autre. Si AstraZeneca a choisi un objectif de 50% de protection, pour la plupart des autres vaccins à l'étude les fabricants ont choisi une efficacité minimale de 60%. Concrètement cela signifie que si on observe en phase III moins de cas dans le groupe vacciné que dans groupe témoin qui a reçu un placebo, l'étude est arrêtée car le rapport bénéfice/risque n'est pas atteint en terme d'efficacité antivirale.

Les cas cliniques étudiés en phase III peuvent être légers, modérés ou sévères selon les études. En effet, certains candidats vaccins comme l'essai Janssen de l'Ad26 vectorisé tient compte uniquement des effets modérés à sévères alors que pour la plupart des autres candidats en phase III, les fabricants ont adopté comme critère primaire d'efficacité des formes légères à modérées (par ex. ChAdOx1 nCoV-19 d'AstraZeneca, mRNA-1273 de Moderna, BNT162b1 et 162b2 de Pfizer) car elles sont plus fréquentes.

Mais un vaccin capable de prévenir les formes légères ou modérées de l'infection ne signifie pas qu'il puisse prévenir les formes sévères, voire d'éviter les décès. La meilleure preuve est le vaccin contre la grippe saisonnière : l'augmentation du pourcentage de personnes de plus de 65 ans vaccinées ces dernières années ne s'est pas traduite par une réduction du nombre de décès, alors que le vaccin a prouvé son efficacité pour prévenir les formes légères à modérées dans cette population.

De plus, dans le cas de la Covid-19 les évaluations sont rendues plus difficiles du fait que les effets secondaires des candidats vaccins ressemblent aux symptômes des formes légères de Covid-19 comme la fièvre ou la fatigue. Par conséquent, l'analyse des résultats des essais prenant comme critère primaire les formes légères à modérées risque d'être compliquée.

Dans ce contexte, comme expliqué plus haut, dans son rapport préliminaire du 22 octobre 2020, la FDA a posé des exigences en termes de nombre de formes sévères de la maladie (au moins 5 cas dans le groupe recevant le placebo), à la fois pour juger de l'efficacité du candidat vaccin et sa sécurité en termes de risque de maladie respiratoire aggravée (ERD). Selon l'évolution de la maladie, les règles d'évaluation peuvent évoluer, notamment s'il y a un nombre significatif de formes sévères.

Les effets secondaires

Comme tout médicament, les vaccins peuvent avoir des effets secondaires mais ils sont bénins (un peu de fièvre, une douleur ou une rougeur au point d'injection). Ces réactions disparaissent d'elles-mêmes en quelques jours. Selon l'OMS, "Les effets secondaires sévères et durables sont extrêmement rares. Le risque de réaction indésirable grave à un vaccin est de 1 pour un million." 

C'est la raison d'être de la phase IV de la vaccination : surveiller continuellement l'innocuité des vaccins pour détecter des évènements indésirables rares et les réévaluer. Les scientifiques surveillent en permanence les informations provenant de plusieurs sources (OMS, laboratoires pharmaceutiques, centres de santé, études scientifiques, etc) pour y déceler tout signal indiquant que le vaccin peut entraîner des risques pour la santé.

Dans ces conditions, on peut affirmer que les vaccins homologués sont sûrs et leurs effets secondaires sont généralement mineurs et temporaires. Des effets indésirables plus sérieux sont possibles, mais extrêmement rares. Les données scientifiques montrent qu'on peut même administrer simultanément plusieurs vaccins sans observer d'effets négatifs.

Le rapport bénéfice/risque

Après l'évaluation des performances d'un vaccin grâce aux critères décrits ci-dessus, il faut également évaluer le rapport bénéfice/risque. Prenons deux exemples. En admettant que seulement 20% de la population est auto-immunisée, pour un Ro = 2 est-il plus avantageux de maintenir les restrictions économiques et les mesures de protection sanitaire et de voir les hôpitaux continuer à se remplir de patients Covid ou d'investir des centaines de millions d'euros dans un vaccin et relancer l'économie ? De même, si 0.01% de la population est décédée de la maladie soit 100 par 100000 habitants et que 5% de la population a été contaminée mais qu'elle touche 90% de personnes âgées et à risque ou vulnérables, faut-il vacciner 95% de la population qui ne risque rien ? C'est tout l'enjeu du calcul du rapport bénéfice/risque. Notons que dans ces deux exemples, la vaccination est recommandée sinon le pays ne se débarrassera jamais du virus et il faudra maintenir très longtemps les gestes barrières.

Document Adam Tooze/EP.

Un vaccin est efficace s'il protège la population de la maladie, entendons soi-même et les autres, ce qui fait appel à des valeurs comme la compassion et le sens civique de chacun. Car l'enjeu de la vaccination s'étend bien au-delà de l'individu ou du cercle familial. En effet, une épidémie ou une pandémie est un phénomène à grande échelle face auquel il faut développer des stratégies adaptées à son amplitude. Il s'agit d'enjeux importants et parfois critiques sur les plans sanitaire, politique et économique.

Le sujet étant complexe, basons-nous sur l'étude publiée dans la revue "Med Sci" en 2007, dans laquelle Thomas Hanslik et Pierre Yves Boëlle de l'Inserm notamment, ont passé en revue l'évaluation du rapport bénéfice/risque des stratégies de vaccination.

En résumé, l'efficacité de la stratégie vaccinale se mesure par le nombre de cas d'hospitalisation ou de décès évités. L'efficacité vaccinale peut être directe, mise en évidence par la réduction du nombre d'infections chez les personnes vaccinées comparativement à celles n'ayant pas reçu le vaccin. Elle peut aussi être indirecte, lorsque les personnes non vaccinés ont évité la maladie parce que le pathogène ne circule plus après la mise en oeuvre de la campagne de vaccination.

Si les risques de la vaccination liés aux effets indésirables sont bien quantifiés, d'autres risques peuvent survenir après la commercialisation, des effets secondaires graves ou inattendus détectés par les systèmes de pharmacovigilance ou liés à l'âge lorsque la protection vaccinale est insuffisante.

Ensuitre, il y a l'évaluation médico-économique qui évalue la stratégie vaccinale par rapport aux autres interventions de santé publique. Pour cela, la cellule de crise composée de spécialistes de la santé et des membres du gouvernement doivent disposer de données épidémiologique et de vaccino-vigilance tenues à jour, ce qui nécessite de disposer d'un système de surveillance opérationnel et fiable en temps réel de la mise en place des stratégies de vaccination. 

Enfin, compte tenu de l'incertitude qui accompagne généralement l'évaluation d'un rapport bénéfice/risque, il est important que les communications officielles soient adaptées aux personnel médical et au public.

On peut également identifier trois critères qui peuvent avoir une incidence relativement importante sur la stratégie de vaccination et donc impacter le rapport bénéfice/risque.

Distribution

Selon la plate-forme vaccinale, certains types de vaccins sont plus difficiles à produire (par ex. les vaccins recombinants exprimant une protéine entière) ou sont moins stables (par ex. les vaccins à ARN) que d'autres.

La plupart des vaccins exigent une primo-vaccination à deux injections et dans le cas du Covid-19, la fabrication de plus de 16 milliards de doses en quelques mois. Pour des institutions internationales comme l'UNICEF ou l'OMS et dans une moindre mesure pour la Commission européenne et les Etats-Unis, la capacité du fabricant à produire de grandes quantités peut représenter un facteur important du choix du vaccin. Se greffe sur ce problème, la production des conditionnements et la logistique de certains vaccins qu'il faut maintenir à très basse température. On y reviendra.

Enjeux politique et économique

Nous avons tous constaté l'impact provoqué par la crise sanitaire sur notre économie mais également la difficulté des gouvernements à gérer une telle situation (quoiqu'elle fut un mieux gérée en Asie) du fait que la plupart n'en avaient jamais fait l'expérience. Comme l'a bien résumé Adam Tooze, professeur d'histoire et directeur de l'Institut européen à l'Université Columbia dans son livre "Crashed: How a Decade of Financial Crises Changed the World" publié en 2018, "le Monde a à la fois gagné et perdu la course aux vaccins".

Flacons du candidat vaccin AZD1222 de l’Université d’Oxford et d’AstraZeneca dans une installation d’Anagni, en Italie, qui participera à la production à grande échelle du vaccin après autorisation réglementaire. Document Vincenzo Pinto/AFP.

Si la vaccination contre le Covid-19 est censée résoudre nos problèmes, elle risque fort d'en déclencher d'autres auxquels certains d'entre nous furent déjà exposés pour citer les pertes humaines, les faillites et les pertes d'emploi sans oublier les impacts psychologiques. Nos gouvernements vont également devoir gérer une dette colossale dont la prochaine génération subira encore les effets.

La crise sanitaire provoquée par le Covid-19 est devenue un enjeu politique car en ces temps difficiles, le problème devient un sujet politique, surtout dans l'esprit des nationalistes.

La fabrication et la réservation de millions de doses de vaccins par certains États les rendent aux yeux du monde comme des nations scientifiquement plus avancées que les autres. C'est un facteur politique qui vient s'ajouter aux autres facteurs socio-économiques et psychologiques dans l'évaluation des candidats vaccins.

On entend ou lit ci et là que les vaccins risquent d'être développés trop vite, de présenter des effets indésirables inconnus, des affirmations non fondées qui viennent nourrir le sentiment de méfiance d'un certain public dont les mouvements anti-vaccinalistes, les complotistes et les dénégateurs.

Ceci dit, la responsabilité des laboratoires producteurs pourrait être levée en cas d'accident pathologique (iatrogène), comme dans le cas du vaccin contre la grippe saisonnière. Pfizer, Moderna et autre AstraZeneca pourraient évoquer cette clause. D'ailleurs dans son communiqué du 16 novembre 2020, Moderna met en garde le lecteur que ses déclarations prospectives comprennent "des risques connus et inconnus, des incertitudes" concernant l'efficacité et les effets de son vaccin (voir plus bas). Elle sous-entend donc que dans des conditions précises elle se décharge de ses responsabilités.

Naturellement, avec les centaines de millions ou les milliards de dollars investis, les enjeux économiques sont gigantesques. La course au premier vaccin devient un enjeu international de santé publique mais risque aussi de représenter un obstacle à une évaluation objective du rapport bénéfice/risque. C'est la raison pour laquelle, en plus des études indépendantes de l'efficacité des vaccins, chaque État réalise sa propre évaluation indépendante avant de les mettre sur le marché, en dehors de toute pression des industriels ou des médias.

Acceptation par la population

Enfin, en dehors de toute considération économique ou politique, l'enjeu le plus important de la vaccination est qu'elle soit acceptée par la population.

Pour être administré à la population lors d'une épidémie, lorsque le virus présente un taux de reproduction de base élevé (par ex. Ro = 4), une personne contaminée le transmet à 4 autres personnes. Par conséquent, pour obtenir un Ro < 1 et stopper la propagation du virus le vaccin doit être administré à 3 personnes sur 4 soit 75% de la population.

Selon les pays (voir plus bas), entre 12 et 42% de la population n'est pas favorable à la vaccination dont une moyenne de 30% d'indécis en Europe (sauf en Chine où ils ne sont que 2% à y être défavorables. Puisqu'en démocratie on ne peut pas obliger les citoyens à se faire vacciner, même pour une question de santé publique (le gouvernement qui serait tenté de le faire s'exposerait à des manifestations et des émeutes sans fin), il est essentiel que les gouvernements communiquent efficacement et avec zèle sur tous les médias sur l'intérêt de la vaccination et parviennent à convaincre les 30% d'indécis. Nous verrons en 2021 si leur plan de communication et leurs arguments ont porté leurs fruits.

On reviendra sur le sujet en fin de page pour rappeler l'intérêt de la vaccination contre la Covid-19.

Le marché des vaccins

L'industrie du vaccin est l'un des secteurs économiques les plus florissants. Il paye et se paye très bien car d'une part la sécurité sanitaire est un enjeu mondial, politique et socioéconomique et d'autre part la santé est la première préoccupation de la population.

Les 10 plus grands acteurs, ceux qu'on appelle les "Big pharma" sont Novartis, Pfizer, Roche, Sanofi, Merck, GSK, Johnson & Johnson, AstraZeneca, Eli Lilly et AbbVie dont le résultat net (donc avant impôt) dépassait le milliard de dollars en 2019 (même si c'est 3 à 5 fois moins qu'en 2013, cela reste énorme) ! Les Big pharma qui investissent le plus en R&D sont Pfizer (USA) et Novartis (CH) avec plus de 7 milliards de dollars !

Aux Etats-Unis comme en Europe, les chercheurs utilisent les normes et bonnes pratiques de fabrication imposées par les autorités réglementaires (FDA et EMA) pour fabriquer des remèdes et des vaccins. Document UPMC.

Une société comme Sanofi présenta un résultat net de 2.8 milliards d'euros en 2019 et reçoit en plus des subsides des Américains pour conduire ses recherches, et bénéficie de la France d'un crédit d'impôt recherche de 150 millions d'euros par an et un crédit d'impôt compétitivité emploi de 24 millions d'euros par an. Elle sous-entendait en mai 2020 que l'Europe ne l'aidait pas suffisamment ! Non seulement c'est le contribuable qui paye leurs recherches mais en plus Sanofi facture ses vaccins au prix fort et peut se permettre de choisir ses clients (cf. France Info) ! Bienvenu dans le monde ultralibéral que nous proposent l'Europe et le reste du monde... N'y cherchez pas l'éthique, c'est un mot qui n'existe pas dans ce secteur industriel !

Selon Leem - les entreprises du médicament -, les laboratoires de recherche se partagent 80% du marché mondial des vaccins. La R&D représente plus de 20% de leur chiffre d'affaire. En 2009, l'industrie du vaccin représentait moins de 3% du marché mondial du médicament. Mais avec un taux de croissance de plus de 11.5% par an, c'est l'un des secteurs les plus dynamiques de l’économie de la santé. Son chiffre d’affaires atteignit 52 milliards de dollars (42.3 milliards d'euros) en 2016 et double pratiquement tous les 4 ans !

Les industriels européens produisent 90% des vaccins utilisés dans le monde. Ils exportent 84% de leur production, soit 3.5 milliards de doses par an. L'Europe attire 65% des projets d'investissement en recherche. Parmi les 324 principaux sites de production mondiaux, plus de 60% sont en Europe. Treize pays européens accueillent ces sites de production qui emploient plus de 20000 personnes. Dans le reste du monde, seuls cinq pays disposent de tels sites, la plupart situés en Amérique du Nord.

Dans cette compétion au vaccin qui peut rapporter très gros aux géants pharmaceutiques, tous les grands laboratoires veulent une part du gâteau et même la cerise sur le gâteau s'ils découvrent les molécules les plus efficaces.

Quel est le prix d'un vaccin ?

Un médicament très commun et facile à fabriquer peut être vendu en pharmacie 0.1 € la pilule alors qu'un vaccin se vend généralement entre 20 et 200 € (~10 € pour le vaccin contre la grippe) et peut parfois être remboursé à 100% par les mutuelles.

Quand il s'agit d'une maladie rare, vu le peu de retour sur investissement, le prix augmente en flèche. Le record pour un traitement revient à la thérapie génique Zolgensma dont une seule injection revient à 2.125 millions de dollars soit près de 1.9 million d'euros (250000$ par année de vie selon la FDA). Les grands acteurs du secteur pharmaceutique ne l'avoueront jamais, mais c'est ce juteux business qui ne tarit jamais qui les fait vivre.

Qui finance la fabrication des vaccins ?

Malgré les plantureux bénéfices qu'ils font, aucun laboratoire pharmaceutique ne finance ses recherches sur ses fonds propres mais compte sur les aides publiques et privées. Voilà déjà un concept peu éthique dans la mesure où ces cadres supérieurs s'enrichissent à millions avec de l'argent public !

Les Etats-Unis via l'opération Warp Speed précitée sont les premiers argentiers de la planète. Dès avril 2020, le gouvernement fédéral accorda près de 500 millions de dollars à Moderna pour financer ses essais cliniques et reçut au total 2.5 milliards de dollars ! Novavax reçut 1.6 milliard de dollars plus de 380 millions de dollars de la CEPI (voir ci-dessous). Pfizer et BioNTech reçurent 1.95 milliard de dollars pour développer leur vaccin. Johnson & Johnson reçut environ 1.45 milliard de dollars.

En Europe, Sanofi et GSK ont reçu 2 milliards de dollars. CureVac reçut une aide de 80 millions d'euros de la Commission européenne pour développer un vaccin à ARN. Au total, la Commission européenne réserva 2.1 milliards d'euros aux contrats qu'elle signa avec les principaux laboratoires pharmaceutiques (voir plus bas).

Bien entendu tous ces contrats sont assortis d'une condition : fournir en échange des centaines de millions de vaccins dans un délai déterminé. Les détails des contrats n'ont pas été divulgués. On y reviendra.

En parallèle, des accords bilatéraux ont été signés entre les laboratoires et d'autres pays comme le Canada, le Royaume-Uni, Israël, etc. Ici non plus, les détails des contrats ne sont pas connus.

Comme le précise l'OMS, il y a également des organisations mixtes comme la CEPI (Coalition for Epidemic Preparedness Innovations ou Coalition pour les innovations en matière de préparation aux épidémies), un partenariat public-privé qui finance 9 programmes de R&D sur le vaccin contre la Covid-19. Elle reçut 1.3 milliard de dollars de la part des Etats et de donations privées dont la fondation Bill et Melinda Gates, Nestlé ou la banque japonaise Sumitomo Mitsui. Grâce à un accord avec la BEI, la CEPI devrait disposer d'au moins 7.5 milliards d'euros pour financer ses programmes.

Enfin, le Gavi (Alliance pour les vaccins) est également un partenariat public-privé mondial établi en Suisse. Il reçut 300 millions d'euros de la Commission européenne. Le Gavi codirige le COVAX, l'organe qui effectue les achats et répartit équitablement les vaccins afin qu'ils ne soient pas réservés aux pays riches. En novembre 2020, il avait reçu pour 2.1 milliards de dollars de promesses de dons. Parmi les principaux contributeurs, on retrouve des Etats, dont 120 millions d'euros de la part de la France. On retrouve également des donateurs privés comme la fondation Bill et Melinda Gates qui offrit plus de 150 millions de dollars ou TikTok qui offrit 10 millions de dollars.

Qui sont les clients de Big pharma ? 

L'UNICEF est un très bon client pour les groupes pharmaceutiques. En effet, chaque année l'UNICEF leur achète pour 100 ou 200 millions de dollar, soit au moins 2 milliards de doses de vaccins qui sont ensuite distribués aux pays pauvres. A travers ses collaborations avec l'OMS, l'Alliance Gavi, le CEPI, COVAX, le PAHO, la Banque Mondiale et la Fondation Bill et Melinda Gates, en 20 ans l'UNICEF a ainsi vacciné plus de 760 millions d'enfants et permit d'éviter plus de 13 millions de morts.

Le second client des Big pharma est évidemment représenté par les États qui veulent disposer d'un stock suffisant de vaccins pour satisfaire la demande et même un peu plus en cas de crise. Cela se chiffre aussi en millions de dollars pour les grandes nations.

Heureusement, comme dans tout commerce, les achats groupés bénéficient de ristournes, raison pour laquelle les grands pays se sont organisés en alliance pour réserver dès juin 2020 des centaines de millions de doses des futurs vaccins chez les Big pharma (voir plus bas).

Conclusion, le gâteau sera d'autant plus appétissant pour les géants pharmaceutiques américains qu'ils risquent d'appliquer à la lettre la loi protectrice des brevets et de vendre leur vaccin au prix fort aux pays étrangers. L'Europe à travers ses grands groupes pharmaceutiques a donc de bonnes raisons de développer ses propres vaccins.

Tout à l'opposé de cette recherche effrenée du profit, la fondation Bill et Melinda Gates a investi 100 millions de dollars dans sept projets de vaccins y compris des programmes de l'OMS et du CDC sur le Covid-19. Le philantrope a déclaré qu'en cas de succès il offrirait le vaccin (cf. The Next Web). La fondation Bill et Melinda Gates est le premier donateur privé de l'OMS.

Les candidats vaccins

Les recommandations de l'OMS et l'opération Warp Speed évoqués plus haut ont porté leurs fruits si on en juge par l'état très avancé des développements de plusieurs candidats vaccins contre le Covid-19.

Selon l'ONU qui relaye l'information, l'OMS a reçu des demandes d'examen et d'approbation de 40 tests de diagnostic et 20 vaccins sont en cours de développement. Depuis la liste des candidats vaccins s'est allongée. Le 8 avril 2020, la revue "Nature" (cf. aussi CEPI) dénombra 115 candidats vaccins. Il y avait 156 candidats vaccins au 1 juin 2020, 234 candidats vaccins au 24 août 2020 et 259 candidats vaccins pour un total de 319 traitements potentiels début novembre 2020 !

Statut du développement des candidats vaccins contre le Covid-19 au 17 août 2020 (gauche) et au 1er juin 2020 (droite). Documents LSHTM/AFP et N.F. Steinmetz et al. (2020).

En Europe, les essais cliniques des vaccins potentiels contre le Covid-19 sont dorénavant repris à l'échelle européenne dans le cadre du consortium REACTting (REsearch and ACTion targeting emerging infectious diseases) de l'INSERM.

Statut

Au 24 août 2020, la plupart des candidats vaccins étaient encore au stade préclinique. En octobre 2020, 59 candidats vaccins étaient à divers stades d'essais cliniques. Selon le LHSTM, 6 candidats vaccins étaient déjà en phase III (Moderna/NIH, AstraZeneca/U.Oxford, Janssen/Beth Israel, Sinovac et deux chez Sinopharm), un record de vitesse dans l'histoire du développement des vaccins. Mais rien n'est encore gagné.

Au 20 novembre 2020, aucun vaccin contre le Covid-19 n'était commercialisé mais 11 candidats vaccins terminaient les essais de phase III. Dès que les résultats seront connus (et positifs), les fabricants demanderont dans la foulée l'autorisation de mise sur le marché à la FDA et à l'EMA et lanceront officiellement la production.

Décrivons l'état d'avancement des principaux candidats vaccins.

Spoutnik V du centre Gamaleya

Les Russes furent les premiers à disposer d'un candidat vaccin contre le Covid-19 au mois d'août 2020 : le "Spoutnik V" (Gam-Covid-Vac) mais il ne passa les essais de phase III qu'en septembre (cf. Tass, The Lancet (phase I/II) et The Lancet (après AMM)). Il était donc prématuré de déclarer à l'époque comme le fit le président Poutine que la Russie disposait déjà d'un vaccin !

Le vaccin Spoutnik V. Document RFPI/Gamalei Center/TASS.

Comme évoqué plus haut, ce vaccin est basé sur la plate-forme de vecteurs d'adénovirus humains bien connus : un vecteur d'adénovirus recombinant de type 26 (rAd26) et un vecteur d'adénovirus recombinant de type 5 (rAd5), tous deux portant le gène de la protéine S du Covid-19 (rAd26-S et rAd5-S).  Gamaleya a choisi deux adénovirus différents en raison des craintes que les réponses immunitaires au même vecteur puissent réduire l'impact du rappel.

Le vaccin est administré en deux doses, d'abord le rAd26 et 21 jours plus tard la dose forte de rAd5.

Statut

Le 6 septembre 2020, les chercheurs du Centre national de recherche Gamaleya pour l'épidémiologie et la microbiologie du ministère russe de la Santé débutèrent les essais de phase III.

La distribution de ce candidat vaccin dans toutes les régions de Russie débuta en septembre 2020 alors que les résultats des essais cliniques n'étaient pas encorez connus (cf. Tass), mais c'est une pratique courante qui permet de gagner du temps et donc de l'argent. On y reviendra.

Selon un communiqué de presse publié le 11 novembre 2020, testé en phase III sur 16000 volontaires, le vaccin présente une efficacité de 91.4% (cf. Science, The Wall Street Journal).

Selon la chaîne de télévision publique Rossiya-24 (Россия 24), en novembre environ 40000 à 45000 personnes avaient déjà été vaccinées. Au moins 1.5 million de personnes de Russie devraient recevoir le vaccin d'ici fin 2020.

De l'avis de nombreux experts occidentaux, la Russie joue un jeu dangereux en prescrivant ce vaccin alors que les chercheurs ne connaissent pas encore les résultats de tous les essais cliniques et les effets secondaires. C'est aussi en raison de ce risque que la Commission européenne n'envisage pas d'acheter ce vaccin bien qu'il arrivera d'une manière ou d'une autre en Europe. Toutefois, certains politiciens prétendent que si le vaccin est bon pour des militaires, il est bon pour les civils. Sachant comment les gouvernements ont considéré les militaires durant les essais nucléaires - juste bonne à "tester" les effets de la radioactivité - on peut en douter. On reviendra sur les achats de vaccins par l'Europe.

mRNA-1273 de Moderna et du NIH

Le 23 mars 2020, la petite société américaine de biotechnologie Moderna démarra le premier essai clinique de son candidat vaccin mRNA-1273 développé en collaboration avec le NIH (National Institutes of Health). Considéré comme très prometteur en vaccinologie, jusqu'à présent aucun vaccin à ARN n'a été commercialisé. Il offre l'avantage de ne pas être vivant et de pouvoir être fabriqué rapidement en très grande quantité. Dès la publication de cette nouvelle, la valeur de son action (MRNA) doubla et est restée élevée.

Le centre technique de Moderna installé dans un bel espace vert à Norwood, dans le Massachussetts. Le QG se trouve à Cambridge, dans le même État. Document UPMC.

Le vaccin mRNA-1273 code pour l'entiereté de la protéine S. Testé sur des macaques rhésus qui ont reçu 2 doses à 4 semaines d'intervalle (10 ou 100 μg), le vaccin a stimulé la production d'anticorps neutralisants (en particulier la dose de 100 μg) ainsi qu'une réponse cellulaire. Un challenge viral a montré une réponse immunitaire quasi systématique contre les formes pulmonaires avec les deux doses.

Dans un essai de phase I/II sur 45 volontaires, des anticorps neutralisants ont été mis en évidence chez moins de la moitié des patients après la première injection et davantage après la deuxième avec des taux d'IgG similaires à ceux de patients convalescents. Les effets indésirables étaient plus importants après la deuxième injection, mais sont restés bénins.

Un essai de phase III débuta en juillet 2020 avec la dose de 100 μg sur plus de 30000 volontairess et un critère primaire d'efficacité concernant les formes légères à modérées (par exemple toux ou fièvre et PCR positive).

Si tout se déroule comme prévu, la commercialisation du vaccin débutera à l'automne 2021.

Rappleons que Moderna a été subventionnée par les États-Unis à hauteur de 2.5 milliards de dollars pour développer son vaccin et fabriquer 100 millions de doses. Etant donné que les Européens n'ont pas mis un centime dans ce projet, ils ne seront pas les clients prioritaires. Moderna envisage deux prix de vente pour son vaccin avec une ristourne durant la pandémie.

Statut

Le 16 novembre 2020, Moderna annonça que son vaccin mRNA-1273 contre le Covid-19 était efficace à 94.5% et propose sur son site de nombreuses informations. Selon Moderna, environ 9 à 10% des personnes vaccinées ont eu des effets secondaires après la seconde dose tels que de la fatigue, des courbatures ou une rougeur autour du point d'injection. Selon Stéphane Bancel, CEO de Moderna, "Cette analyse intérimaire positive issue de notre essai de phase III nous donne les premières indications cliniques que notre vaccin peut prévenir la maladie du Covid-19, y compris la forme grave".

Plus impressionnant encore, le candidat vaccin présente une efficacité de 100% contre les formes graves de la Covid-19. En effet, lors des tests, il n'y eu aucun cas de ce type parmi les vaccinés, contre 30 dans le groupe ayant reçu un placebo (cf. Science).

Moderna a donc déposé une demande d'autorisation d'utilisation d'urgence (EUA) auprès de la FDA et de l'EMA.

A voir : About mRNA-1273, Moderna's Potential Vaccine Against COVID-19

Contrairement au vaccin de Pfizer, celui de Moderna est stable pendant 6 mois à -20°C, ce qui est le standard pour la plupart des réfrigérateurs des hôpitaux et des pharmacies. Cette différence de température signifie que le vaccin de Moderna devrait être plus facile à distribuer et à stocker, en particulier dans les pays en développement qui ne disposent pas de réfrigérateurs ultra-froids et dans toutes les régions rurales, y compris aux États-Unis.

Selon Moderna, son vaccin peut rester stable et être conservé à la température normale d'un frigo, soit entre 2 et 8°C jusqu'à 30 jours après décongélation, plus longtemps que les 7 jours initialement annoncés. Comme le précise l'OMS, une conservation de 28 à 30 jours au frigo est une durée standard pour de nombreux vaccins.

Toutefois, Moderna reste très prudent sur les effets de son vaccin. Dans le dernier paragraphe de son communiqué de presse, il précise notamment que "Les déclarations prospectives contenues dans ce communiqué de presse ne sont ni des promesses ni des garanties, et vous ne devez pas vous fier indûment à ces déclarations prospectives car elles impliquent des risques connus et inconnus, des incertitudes et d'autres facteurs, dont beaucoup sont indépendants de la volonté de Moderna et ce qui pourrait faire en sorte que les résultats réels diffèrent sensiblement de ceux exprimés ou sous-entendus par ces déclarations prospectives. Ces risques, incertitudes et autres facteurs comprennent, entre autres: le fait qu'il n'y a jamais eu de produit commercial utilisant la technologie de l'ARNm approuvé pour l'utilisation; le fait que la technologie d'intervention rapide utilisée par Moderna est toujours en cours de développement et de mise en œuvre; le fait que l'innocuité et l'efficacité de l'ARNm-1273 n'ont pas encore été établies; [...] les impacts négatifs potentiels dus à la pandémie mondiale de COVID-19 [...] les autres risques et incertitudes décrits sous la rubrique «Facteurs de risque» [...]."

Si le vaccin est approuvé par la FDA, il pourrait être commercialisé avant fin 2020. Ici également, après la phase III l'efficacité du vaccin sera évaluée par des scientifiques indépendants.

mRNA-1273 de Pfizer et BioNTech

Le 1er juillet 2020, l'américain Pfizer et l'entreprise allemande BioNTech à laquelle la BEI accorda un financement de 100 millions d'euros, annoncèrent des résultats préliminaires positifs pour leur candidat vaccin à ARN nommé BNT162 (vaccin 162b1, 162B2 ou 162b3) développé selon une méthode innovante qui nécessite de relever plusieurs défis techniques (cf. D.Lowe, 2020).

Comme le mRNA-1273 de son concurrent, le BTN162b1 code pour le domaine de liaison au récepteur (RBD, Receptor-Binding Domain) de la protéine S tandis que BNT162b2 code pour la protéine S complète.

Pour le vaccin BNT162b1, un essai de phase I/II fut réalisé auprès de 45 candidats âgées de 18 à 45 ans, avec 3 dosages (10, 30 et 100 μg et 2 injections à 3 semaines d'intervalle). Les chercheurs ont constaté qu'après la première injection, les taux d'anticorps neutralisants étaient faibles mais ont augmenté une semaine après la deuxième injection. Les effets indésirables furent particulièrement observés après la deuxième injection (plus de 70% des volontaires ont manifesté de la fièvre et de la fatigue).

Les résultats de l'essai de phase I/II du vaccin BNT162b2 sont similaires sur le plan immunologique mais il présente une meilleure tolérance, y compris chez les volontaires les plus âgés (65-85 ans). Chez ces derniers l'immunogénicité était moins convaincante (les des taux d'anticorps atteignant seulement 40% des valeurs observées chez les participants les plus jeunes).

Une partie des plate-formes dédiées au développement du vaccin à ARN installées chez BioNtech.

Seul le BNT162b2 a fait l'objet d'un essai clinique de phase III, chez 43528 adultes et personnes âgées. Ici également, le critère primaire d'efficacité est représenté par les formes légères à modérées (par exemple, toux et PCR positive).

Un essai de phase I/II a également et lancé avec le vaccin BNT162b3 pour lequel très peu d'informations ont été communiquées.

Selon Ryan Richardson, CSO (le responsable de la stratégie) de BioNTech, l'entreprise allemande a investi plus d'un milliard de dollars pour développer sa nouvelle plate-forme de fabrication d'ARNm.

Statut

Le 9 novembre 2020, Pfizer annonça que son candidat vaccin à ARN, le BNT162b2 serait efficace à 90% (cf. Reuters) et sera disponible au printemps 2021. En bourse, son action (PFE) a immédiatement progressé de 15% et celle de BioNTech (22UA) de 18% avant de retomber de quelques points. Dans la foulée, Albert Bourla, CEO de Pfizer a vendu 62% des actions du groupe qu’il détenait... le jour de l'annonce. Cette vente lui rapporta 5.6 millions de dollars (cf. Business Insider), ce qui est tout à fait légal mais déplut à plus d'un politicien vu que ces bénéfices sont en partie alimentés par des fonds publics.

Dans un communiqué de presse publié le 18 novembre 2020, Pfizer/BioNTech annonça que selon des résultats complets de leur essai clinique à grande échelle, "L'analyse primaire de l'efficacité démontre que BNT162b2 est efficace à 95% contre le Covid-19". Vers le 16 novembre 2020, le fabricant a soumis une demande d'autorisation de mise sur le marché à la FDA.

Pfizer a annoncé que son candidat vaccin serait efficace à 90% mais il ne dit rien des effets secondaires ni qu'il sera prêt pour une utilisation d'urgence avant 2021. Document BioNTech.

Selon les fabricants, les données démontrent que le vaccin a bien été toléré dans toutes les populations avec plus de 43000 participants inscrits; aucun problème de sécurité grave n'a été observé; le seul évènement indésirable de niveau 3 dont la fréquence était supérieure à 2% était la fatigue (3.8%) et les maux de tête (2.0%).

Il suffit de 30 μg de vaccin par dose plus un rappel trois semaines plus tard pour être protégé contre le Covid-19. Comme expliqué plus haut, le vaccin à ARN doit être associé à des nanoparticules lipidiques qui forment une enveloppe protectrice autour de l'ARN. Ces nanoparticules sont fournies par des sociétés comme Acuitas Therapeutics au Canada et sont ensuite traitées dans les installations de Pfizer et BioNTech. Les fabricants seront en mesure de produire 1.35 milliard de doses d'ici la fin 2021.

Le gouvernement américain a déjà réservé 100 millions de doses (pour 1.95 milliard de dollars, cela représente 19.50$ (cf. WSJ) soit 16.30 € par dose. Mais sachant qu'il faut administrer deux doses par personne, cela signifie que le prix de la vaccination reviendra à environ 40 $ ou 33 €.

La Commission européenne a déjà précommandé 300 millions de doses qui seront distribuées aux États membres selon leur quota. Le prix payé par chaque État n'a pas été divulgué (cf. Europa). Ce vaccin devrait être proposé gratuitement à la population.

Selon le "Wall Street Journal", le 28 novembre 2020 les premiers lots du vaccin de Pfizer sont arrivés dans des entrepôts aux États-Unis et en Europe. Ils furent livrés par la compagnie United Airlines. Ces réserves devraient assurer une vaccination rapide de la population une fois que les autorités réglementaires auront délivré leur autorisation.

Mais ne nous réjouissons pas trop vite car d'une part il faudra attendre début 2021 pour que des chercheurs indépendants publient les résultats de l'efficacité de ce vaccin qui sera vraisemblablement inférieure aux 95% annoncés. D'autre part, son stockage à -75°C pose des problèmes logistiques. Ensuite, il faudra planifier la distribution de ce vaccin à des centaines de millions de personnes sachant qu'il y aura une piqûre de rappel. Un beau casse-tête logistique en perspective.

Ceci dit, étant donné la situation sanitaire tendue, il est évident qu'après analyse et validation par des experts indépendants, il faudra donner ce vaccin au plus de monde possible. Etant donné que la majorité de la population est saine et n'est pas prioritaire, elle devra patienter quelques mois pour se faire vacciner ou patienter que d'autres fabricants mettent sur le marché un vaccin ou un antidote (par ex. les anticorps monoclonaux) plus efficace encore et, espérons-le, sans effets secondaires. Comme nous l'avons dit, deux équipes développent actuellement un vaccin à ARN qu'on peut stocker dans un frigo ordinaire. Les autres candidats ne manquent pas.

L'AZD1222 de l'Université d'Oxford et d'AstraZeneca

En Europe, parmi les candidats vaccins les plus prometteurs contre le Covid-19 en phase III, l'un des plus avancés est le ChAdOx1 nCoV-19, renommé depuis AZD1222 qui exploite une méthode empruntée à la thérapie génique.

Ce candidat vaccin est développé par l'Institut Jenner de l'Université d'Oxford en Angleterre et ses partenaires industriels dont le groupe pharmaceutique européen AstraZeneca (résultat de la fusion en 1999 des géants suédois Astra et britannique Zeneca) ainsi que la société de biotechnologie chinoise CanSino et l'Académie chinoise des sciences médicales militaires. Les droits intellectuels appartiennent à l'Université d'Oxford et à une spin-out (société dérivée) appelée Vaccitech.

Le candidat vaccin ChAdOx1 nCoV-19 renommé depuis AZD1222 contre le Covid-19 développé à l'Université d'Oxford en partenariat avec le groupe pharmaceutique AstraZeneca.

Ce vaccin utilise un vecteur viral inoffensif (incapable de se reproduire) à base de vecteur d'adénovirus recombinant. La technique consiste à utiliser l'adénovirus AdV (ou AAV pour adeno-associated virus), un petit virus non pathogène qu'on trouve chez les primates dont les chimpanzés et les humains qu'on recombine pour exprimer la totalité de la protéine S du Covid-19, y compris son site de clivage.

L'AdV sert de vecteur pour transmettre l'ADN dans les cellules des patients contaminés par le Covid-19 ou les personnes souhaitant se protéger contre le virus. Les gènes apportés par le virus inoffensif permettent aux cellules saines de fabriquer une protéine spécifique reconnaissant la signature du virus afin de stimuler le système immunitaire et neutraliser le virus (cf. NYTimes, 2020).

Selon les chercheurs, "Le vecteur d'adénovirus recombinant AZD1222 est basé sur une version affaiblie de l'adénovirus contenant le matériel génétique de la protéine S du Covid-19. Il est conçu pour générer une forte réponse immunitaire à partir d'une dose unique et pour ne pas se répliquer afin d'empêcher une infection chez l'individu vacciné".

L'avantage de cette solution originale est que l'usage de cet adénovirus a déjà été testé sur un grand nombre de patients et fut approuvé par la FDA. En avril 2020, des chercheurs avaient déjà réalisé des essais concluants sur des souris et des cochons (cf. bioRxiv, 2020) puis sur des macaques rhésus.

Lors de l'essai de phase I/II, un échantillon de 1077 volontaires âgées de 18 à 55 ans a reçu 2 injections à 4 semaines d'intervalle. Une réponse humorale (immunité adaptative) fut observée ainsi qu'une réponse cellulaire transitoire entre la 2e et la 7e semaine. Les effets indésirables fréquemment observés dans le groupe vacciné étaient de la fatigue (>70%) et de la fébrilité (>60%).

Fin juin 2020, les essais de phase II/III débutèrent sur environ 10000 adultes volontaires. L'essai de phase III a pris en compte 30000 volontaires. Le crtière primaire d'efficacité concerne des formes légères à modérées (toux ou fièvre et test PCR positif). Les chercheurs ont observé deux cas de myélite transverse dans le groupe vacciné, occasionnant un arrêt temporaire de l'essai.

Dans un communiqué publié le 13 juin 2020, AstraZeneca annonça la signature d'un accord avec l'Alliance Inclusive pour le Vaccin (AIV), comprenant l'Allemagne, la France, l'Italie et les Pays-Bas, pour fournir jusqu'à 400 millions de doses du vaccin potentiel contre le Covid-19. AstraZeneca a également conclu des accords similaires avec le Royaume-Uni et les États-Unis.

Selon Olivier Nataf, président d'AstraZeneca France, "Les études que nous menons en ce moment nous permettront d'avoir des résultats à l'automne". S'ils sont concluants, il pourrait y avoir "un début de livraison de fourniture de vaccin potentiellement pour la fin de l'année sur une partie des doses".

Fonctionnement du vaccin AZD1222. Document BBC adapté par l'auteur

Mais il faut rester modeste et prudent tant que tous les essais ne sont pas achevés et ont donné toute satisfaction. AstraZeneca reconnaît que le vaccin potentiel peut ne pas fonctionner mais s'est engagé à faire progresser rapidement le programme clinique. AstraZeneca s'est également engagé à "ne pas faire de profits sur ce vaccin" qui serait vendu à prix coûtant. En effet, le fabricant précise que le prix de son vaccin sera démocratique, "moins cher qu'une cuillère de café", soit en pratique quelques euros par dose. On ne peut pas en dire autant de tous les Big pharma.

Selon Pascal Soriot, directeur général d'AstraZeneca, "Cet accord garantira que des centaines de millions d'Européens auront accès au vaccin de l'Université d'Oxford après son approbation. Notre chaîne d'approvisionnement européenne devant bientôt démarrer la production, nous espérons rendre le vaccin largement et rapidement disponible". La capacité de fabrication totale s'élève actuellement à deux milliards de doses.

AstraZeneca est prudent car comme d'autres fabricants, ils ont connu des incidents conduisant à la suspension des essais. Mais les essais ont repris.

Statut

En novembre 2020, AstraZeneca a testé son candidat vaccin recombinant sur plus de 23000 volontaires au Royaume-Uni et au Brésil. En tenant compte des participants aux États-Unis, au Japon, en Russie, en Afrique du Sud, au Kenya, en Amérique latine et dans d'autres pays européens et d'Asie, AstraZeneca espère enroler globalement plus de 60000 participants dans ses essais cliniques de phase II/III.

Dans une étude publiée dans "The Lancet" le 18 novembre 2020, une équipe internationale de chercheurs a analysé les résultats de l'essai de phase II/III du candidat vaccin AZD1222. Leur étude conclut qu'il montre une forte réponse immunitaire. Deux semaines après l'administration de la deuxième dose, plus de 99% des participants avaient des anticorps neutralisants contre le Covid-19. Ces participants comprennent des personnes de tous âges, suggérant que le vaccin protégerait également les groupes les plus à risque.

L'étude montre que les adultes âgés de 56 à 69 ans et de plus de 70 ans présentent une réponse immunitaire similaire à celles des personnes âgées entre 18 et 55 ans. Cela signifie que même les personnes âgées dont le système immunitaire est affaibli peuvent profiter du vaccin.

Dans un communiqué publié le 23 novembre 2020, selon les résultats intermédiaires des essais cliniques de phase III réalisés au Royaume-Uni et au Brésil sur 11636 participants, le vaccin présente "une efficacité moyenne de 70%" (dont 90% dans un groupe de plus de 3000 participants ayant reçu une demi-dose puis une dose un mois plus tard et 62% dans un autre groupe ayant reçu 2 doses à un mois d'intervalle).

Si certains tabloïdes britanniques ont applaudi ce résultat (cf. Metro), AstraZeneca ne donne pas de détails pour expliquer cet écart d'efficacité. Cette différence reste intrigante car les chercheurs s'attendaient à ce que deux doses élevées donnent la meilleure réponse immunitaire. Interrogé à ce sujet, les chercheurs d'AstraZeneca et d'Oxford ont déclaré qu'ils ne comprenaient pas pourquoi il y avait cette différence d'efficacité. Finalement, l'Université d'Oxford a reconnu qu'il s'agissait d'un erreur de dosage.

La transparence d'AstraZeneca en question

Durant ces essais cliniques, AstraZeneca n'a pas été un exemple de qualité ni de transparence. Selon des scientifiques et des experts du secteur, l'erreur de dosage et une série d'autres irrégularités et omissions dans la manière dont AstraZeneca a initialement divulgué les données en novembre ont érodé leur confiance dans la fiabilité des résultats (cf. NYTimes).

Les responsables américains ont noté que les résultats n'étaient pas clairs. En effet, c'est le chef de l'initiative fédérale pour les vaccins - et non l'entreprise - qui a révélé pour la première fois que les résultats les plus prometteurs du vaccin ne reflétaient pas les données des personnes âgées.

Une batterie de tests du vaccin d'AstraZeneca et de l'Université d'Oxford en phase III des essais cliniques. Document Andrew Testa.

Selon les experts, le résultat est que les chances que la FDA et les régulateurs d'autres pays autorisent rapidement l'utilisation du vaccin d' AstraZeneca diminuent, un revers inattendu dans la campagne mondiale visant à corréler la pandémie dévastatrice. Selon Geoffrey Porges, analyste pour la banque d'investissement SVB Leerink, "Je pense qu'ils ont vraiment nui à la confiance dans l'ensemble de leur programme de développement". Toutefois, Michele Meixell, porte-parole d'AstraZeneca s'en défendit et déclara que les essais "ont été menés selon les normes les plus élevées" (cf. NYTimes).

Dans une interview accordée le 25 novembre 2020 au "New York Times", Menelas Pangalos, le responsable d'AstraZeneca en charge d'une grande partie de la recherche et du développement de la société, a défendu la gestion des tests par la société et ses divulgations publiques. Il a déclaré que l'erreur de dosage avait été commise par un entrepreneur et qu'une fois qu'elle avait été découverte, les régulateurs étaient immédiatement informés et signaient le plan de continuer à tester le vaccin à différentes doses.

Interrogé sur la raison pour laquelle AstraZeneca a partagé des informations avec des analystes de Wall Street et d'autres responsables et experts, mais pas avec le public, il répondit : "Je pense que la meilleure façon de refléter les résultats est dans une revue scientifique à comité de lecture, pas dans un journal." Mais nous allons voir qu'AstraZeneca semble sujet ou victime d'autres irrégularités.

Dans un communiqué, Sarah Gilbert de l'Université d'Oxford a déclaré que des recherches supplémentaires étaient nécessaires pour comprendre pourquoi la demi-dose semble inciter le corps à mieux répondre : "Il se pourrait qu'en donnant une petite quantité de vaccin pour commencer et en effectuant un suivi avec une grande quantité, c'est une meilleure façon de déclencher la réponse du système immunitaire la plus grande et la plus efficace".

Mais des informations cruciales manquent également. La société a déclaré que l'analyse préliminaire était basée sur 131 cas symptomatiques de Covid-19 qui s'étaient révélés chez les sujets étudiés. Mais les chercheurs n'ont pas ventilé le nombre de cas trouvés dans chaque groupe de participants - ceux qui ont reçu la dose initiale à demi-concentration, la dose initiale à concentration normale et le placebo.

Ensuite, Moncef Slaoui de l'opération Warp Speed a noté une autre limitation dans les données d'AstraZeneca. Lors d'une communication avec des journalistes, il a suggéré que les participants qui avaient reçu la demi-dose initiale avaient maximum 55 ans.

En fait, les experts indépendants n'arrivent pas à comprendre d'où proviennent toutes les informations et comment elles se combinent. Dans un message publié sur Twitter le 24 novembre 2020, la biostatisticienne Natalie Dean, experte en conception d'essais de vaccins à l'Université de Floride conclut qu'AstraZeneca et l'Université d'Oxford "obtiennent une mauvaise note pour la transparence et la rigueur en ce qui concerne les résultats des essais de vaccins qu'ils ont rapportés."

Avec la baisse de 5% des actions d'AstraZeneca (AZN) le 23 novembre 2020 qui s'ajoutent aux précédentes, les dirigeants de la société ont décidé de tenir plusieurs conférences téléphoniques privées avec des analystes du secteur au cours desquelles ils ont divulgué des détails qui n'ont pas été communiqué au public.

Une chose est sûre, AstraZeneca ne donnera plus de demi-dose aux participants aux essais mais uniquement la dose entière (cf. Reuters). Quand à la FDA, son porte-parole Stéphanie Caccomo n'a pas voulu commenter le problème du dosage. Elle rappelle seulement que la FDA s'attend à ce que les vaccins soient efficaces à au moins 50% pour prévenir ou réduire la gravité de la maladie, un seuil que le vaccin semble avoir dépassé, même dans le groupe qui a reçu les deux doses complètes.

Johnson & Johnson

Le 30 mars 2020, le géant pharmaceutique américain Johnson & Johnson annonça qu'il développait également un vaccin contre le Covid-19.

Selon les NIH, le recrutement de volontaires pour la phase III des essais cliniques débuta fin septembre et devrait incorporer 60000 volontaires répartis sur plus de 200 sites aux États-Unis et dans d'autres pays. Des essais sont également en cours en Argentine, au Brésil, au Chili, en Colombie, au Mexique, au Pérou et en Afrique du Sud.

Durant les essais, il y eut un incident en raison d'un éventuel effet secondaire. Mais depuis, les essais ont repris.

Johnson & Johnson est l'une des quatre sociétés parvenue à un stade avancé de ses essais cliniques. Elle devait publier ses résultats au début de 2021.

Statut

La société Johnson & Johnson annonça dans un communiqué de presse publié le 12 octobre 2020 l'interruption temporaire de l'essai pivotal de phase III de son candidat vaccin : "Nous avons temporairement suspendu le dosage supplémentaire dans tous nos essais cliniques de candidat vaccin contre le Covid-19, y compris l'ensemble de l'essai de phase III, en raison d'une maladie inexpliquée chez un participant." L'entreprise n'a pas révélé la nature de la maladie de la personne par respect de la vie privée du participant mais précise : "Nous en apprenons également davantage sur la maladie de ce participant, et il est important d'avoir tous les faits avant de partager des informations supplémentaires."

Les protocoles actuels de l'entreprise prévoient la suspension de l'essai afin de déterminer si la maladie est liée au médicament évalué et si l'essai peut être repris. En raison de la suspension de l'essai, le recrutement des participants pour les tests de phase III a également été gelé.

Le 23 octobre 2020, l'entreprise annonça dans un communiqué de presse qu'elle se préparait à reprendre son essai de phase III. Elle précise : "Chez Johnson & Johnson, il n'y a pas de plus grande priorité que la santé et la sécurité des personnes que nous servons chaque jour dans le monde. Notre objectif principal est d'assurer la sécurité, le bien-être et l'intimité des participants et de toutes les personnes impliquées dans nos essais."

NVX-CoV2373 de Novavax

La société américaine Novavax installé à Gaithersburg, dans le Maryland développe un vaccin recombinant, similaire au vaccin contre la grippe "Flublok" de Sanofi.

Le QG de Novavax à Gaithersburg, dans le Maryland. Document Jim Lo Scalzo/EPA via Shutterstock.

Novavax peut fabriquer son vaccin sur les chaînes de Biofabri, une entreprise biopharmaceutique appartenant au groupe Zendal installée en Galice, en Espagne. En prévision d'une production très importante, Novavax a conclu des accords avec plusieurs sociétés biopharmaceutiques. Le 16 septembre 2020, Novavax signa un partenariat avec Serum Institute of India (SIIPL, cf. Bio Stpectrum Asia).

Les autres partenaires sont FUJIFILM Diosynth Biotechnologies (FDB) en Caroline du Nord et au Texas, FDB au Royaume-Uni, SK Bioscience en République de Corée et Takeda Pharmaceutical Company Limited au Japon. L'adjuvant (Matrice M) est en cours de fabrication chez Novavax AB à Uppsala, en Suède, et dans les sites de fabrication partenaires de AGC Biologics aux États-Unis et au Danemark. PolyPeptide Group fabriquera deux intermédiaires clés utilisés dans la Matrice M aux États-Unis et en Suède.

Statut

Un essai de phase I/II mené sur 131 volontaires a montré que la version du vaccin sans adjuvant n'offrait aucune réponse immunitaire mais elle était fortement améliorée par l'ajout de l'adjuvant. Après la seconde injection, les taux d'IgG étaient particulièrement élevés. Une bonne réaction immunitaire cellulaire fut également observée.

Une essai de phase III est en cours sur 10000 volontaires (cf. The New York Times) dont la moitié reçoit deux injections intramusculaires à 21 jours d'intervalle, tandis que les autres recevront un placebo. La dose comprend 5 µg d'antigène protéique et 50 µg d’adjuvant.

En théorie, Novavax sera en mesure de produire environ 1 milliard de doses en 2021. A pleine capacité, elle pourra produire plus de 2 milliards de doses par an.

CoronaVac de Sinovac Biotech

Après la triste expérience de Wuhan et la critique internationale qui s'abattit sur Beijing, depuis mars 2020 le gouvernement chinois a mis la pression sur ses laboratoires pharmaceutiques pour développer rapidement un vaccin contre le Covid-19. 

En moins d'un an, les Chinois sont parvenus à développer 5 candidats vaccins. Nous en décrirons deux, le CoronaVac et l'Ad5-nCoV.

Le CoronaVac (anciennement PiCoVacc, SinoVac)a été développé par le laboratoire chinois Sinovac Biotech. Si le grand public ne le connaît pas, c'est un laboratoire réputé qui a déjà mis au point des vaccins contre l'hépatite A (Healive), l'hépatite B (Bilive), la grippe saisonnière (Anflu), l'entérovirus 71 (reponsable d'une maladie neurologique proche de la polio) et développe depuis 2006 des candidats vaccins contre la grippe aviaire et le SARS (cf. Sinovac).

Le CoronaVac est un vaccin plutôt classique inactivé à partir de l'ensemble des protéines virales et utilisant l'alumine comme adjuvent.

Statut

Dans un essai de phase II mené su 600 patients ayant reçu le CoronaVac en 2 injections à 2 ou 4 semaines d'intervalle; on a observé des taux modérés d'anticorps neutralisants, en particulier chez les patients les plus jeunes (< 39 ans ).

Un essai de phase III est en cours en Chine, au Brésil et en Indonésie sur 8 870 professionnels de santé. 

Ce vaccin serait déjà utilisé dans l'armée de la République populaire de Chine depuis octobre 2020.

Mais dès le 22 octobre 2020, la critique publiée dans le "Time" n'était pas élogieuse. Ce vaccin a été proposé à des volontaires avant de le distribuer à la population. Il fut testé au Brésil où il entraîna un "incident grave" chez un volontaire le 29 octobre 2020 selon l'Agence sanitaire du Brésil (Anvisa). L'Anvisa a suspendu les essais cliniques (cf. Reuters).

Parmi les laboratoires développant un vaccin vectorisé, citons CanSino et Janssen.

Ad5-nCoV de CanSino

Le candidat vaccin vectorisé Ad5-nCoV a été développé par CanSino Biologics - le même labo qui travaille sur le vaccin AZD1222 -, installée à Tianjin, en Chine. Il a été testé sur 108 patients volontaires originaires de Wuhan (cf. Global Times, 2020). Un essai de phase III est en cours.

Selon Yu Xuefeng, CEO de CanSino, de nombreux militaires chinois, y compris du personnel de maintien de la paix, ont reçu ce vaccin et aucun d'entre eux n'a été infecté après la vaccination (cf. Global Times).

As26.COV2.S de Janssen

Janssen teste également un vaccin vectorisé nommé Ad26.COV2.S. Une étude de phase III a débuté avec 60000 volontaires avec une efficacité cible de 60%. C'est le premier candidat vaccin dont le critère primaire d'efficacité concerne les formes modérées à sévères de la Covid-19.

Sanofi

Selon Olivier Bogillot, président de Sanofi France, le vaccin actuellement en phase II pourra être conservé au réfrigérateur "comme le vaccin de la grippe" et celui de Moderna, c'est-à-dire à -20°C. Le vaccin pourrait être distribué "dès le mois de juin 2021". Fin 2021, Sanofi envisage de fabriquer un milliard de doses pour un prix unitaire qui devrait être inférieur à 10 € la dose.

CureVac

Bien qu'en retard sur ses concurrents, la société allemande CureVac est également dans la course au vaccin à ARN. Elle annonça début novembre 2020 que son candidat vaccin est stable pendant 3 mois à 5°C.

Autres candidats vaccins

Le groupe pharmaceutique américain GSK qui dispose d'un laboratoire à Rixensart en Belgique et le français Sanofi ont lancé des essais cliniques au second semestre 2020 et espèrent commercialiser un vaccin un an plus tard (cf. L'Echo).

L'équipe du professor Johan Neyts, virologue à l'université belge de la KUL à Louvain développe également 8 prototypes de vaccins contre le Covid-19. Les premiers essais cliniques auront probablement lieu au tournant de l'année.

Enfin, parmi les autres candidats vaccins en cours de test sur l'être humain il y a également l'INO-4800 d'Inovio, le LV-SMENP-DC et le Pathogen-specific aAPC de Shenzhen Geno-Immune Medical Institute. La liste n'est pas exhaustive.

Les limites des vaccins

Développer trop vite un vaccin est un risque pour les entreprises car il n'est pas certain que l'épidémie durera longtemps et encore moins que le virus réapparaîtra, même en ayant muté ou qu'on pourra le réutiliser comme base contre un nouveau virus du même groupe. Il peut donc s'agir d'un investissement à perte que les financiers doivent pouvoir évaluer avant d'engager des millions de dollars en recherche et développement.

Ensuite, comme les yaourts, la majorité des vaccins sont vivants. Ils doivent être conservés à l'abri de la lumière et au froid mais sans geler (au frigo entre 2 et 8°C) pour rester actifs et conserver leur efficacité.

Quelques uns doivent toutefois être conservés à -20°C. Ils doivent être conservés soit dans un surgélateur (dont la température varie entre -18 et -50°C) soit dans le compartement freezer d'un réfrigérateur (frigo) 4 étoiles qui descend jusque -24°C (un frigo 3 étoiles descend à -18°C).

Les hôpitaux et les magasins centraux et régionaux ainsi que les centres de santé disposent également de chambres froides, de congélateurs, de réfrigérateurs ainsi que de glacières. Ces dernières ne maintiennent leur température que durant 1 à 3 jours. Il existe également des containers isothermes transportables qui permettent de maintenir la chaîne du froid pendant un mois (voir plus bas). Enfin, les médecins disposent évidemment d'un frigo 4 étoile et de pochettes porte-vaccins. Ces dernières que les pharmaciens ou les médecins donnent à leurs clients pour conserver leurs vaccins au frigo prennent la température ambiante en 40 minutes. C'est la raison pour laquelle les pharmaciens recommandent d'utiliser les vaccins placés au frigo dans les 3 jours (cf. Infovac).

Le vaccin à ARN de Pfizer qui doit être maintenu à environ -75°C est une exception qui requiert des installations spéciales que ne possèdent pas toutes les petites unités médicales ni les cabinets des médecins. Pour conserver les vaccins à -80°C comme ceux contre le virus Ebola, les grands laboratoires pharmaceutriques disposent de chambres froides mais aucun cabinet médical n'en possède. Il faut donc que les laboratoires installés sur le territoire nationale en tiennent compte.

Le frigo d'un centre de santé doit disposer d'un stock de vaccins et de solvant pour un mois et d'une réserve de vaccins et de solvant pour une à deux semaines. Le ministre de la Santé doit donc prévoir suffisamment de stocks (et vérifier la validité des produits) et organiser toute la logistique de livraison aux différents centres de distribution et probablement ensuite aux médecins, ce qui peut exiger une organisation très lourde dans le cas d'une pandémie comme celle au Covid-19. Rien que pour un pays de 11 millions d'habitants comme la Belgique, l'organisation logistique de la distribution des vaccins représente plus de 2 millions d'euros et une planification qui débuta dès novembre 2020.

Si les vaccins sont exposés à la chaleur comme dans les pays chauds ou mal conservés, ils vont se dégrader, perdre une grande partie de leur efficacité et seront plus rapidement périmés. A ce sujet, la protéine CAHS du tardigrade pourrait résoudre ce problème de réfrigération. On y reviendra.

Depuis 2015, en Afrique subsaharienne et notamment en République Démocratique du Congo on utilise des conteneurs ou thermos Arktek, un projet participatif financé par la Fondation Bill et Melinda Gates et Intellectual Ventures. Il s'agit d'un système de refroidissement passif autonome et sans électricité conçu et fabriqué par l'entreprise chinoise Aucma, spécialiste des systèmes de réfrigération. Le thermos Arktek est distribué par Global Health. L'invention fut préqualifiée par l'OMS, un préalable gage de qualité pour pouvoir vendre et mettre en oeuvre ce thermos dans les pays en développement.

A gauche, un thermos Arktek fabriqué par Aucma d'une capacité de 5.4 litres. Il mesure 52.8x74.7cm et pèse entre 22 kg (vide) et 39.5 kg (plein) et peut conserver les médicaments entre 0 et 10°C pendant 35 jours sous une température ambiante atteignant 43°C. A droite, une manière de transporter le thermos Arktek jusqu'aux centres hospitaliers ruraux en Afrique du Nord.

Grâce à de la glace, le thermos Arktek peut également conserver des produits entre 0 et 10°C pendant 35 jours sous une température ambiante atteignant 43°C.

Ce système pourrait également être utilisé pour conserver les vaccins contre le Covid-19 qui normalement doivent être stockés dans un congélateur. Toutefois, la conservation de cette chaîne ultra-froide coûte cher (un thermos Artek coûte 2000$). Dans certains endroits, il sera sans doute plus simple de distribuer un vaccin pouvant tolérer des températures plus chaudes même s'il est moins efficace.

Des alternatives ont été étudiées, notamment le développement de vaccins qui ne nécessitent pas de respecter la chaîne ultra-froide. Dans un article publié dans la revue "Vaccines" en 2014 et relayé par l'OMS, des chercheurs ont montré qu'il est possible de transporter un vaccin contre la méningite au Bénin qui reste efficace même s'il n'est pas conservé au froid.

Ensuite, comme les médicaments, il ne faut pas jeter les vaccins à la poubelle ou avec les eaux usées mais les rapporter à la pharmacie où ils seront détruits selon une procédure stricte (cf. ce guide) afin de protéger l'environnement.

Un vaccin multidoses doit être conservé réglementairement au frigo. Mais dans les pays chauds où la chaîne du froid n'est pas toujours respectée, les vaccins restés à l'air ambiant doivent être jetés après la séance de vaccination et au maximum six heures après ouverture.

Sachant que le pic d'une vague épidémique ne dure que quelques semaines, on prescrit rarement un vaccin au milieu d'une épidémie. Le vaccin contre la grippe par exemple n'est efficace que 14 jours après la vaccination. Prédisant que l'Influenzavirus commencera à circuler en décembre, les autorités ont planifié des campagnes de vaccination en octobre et novembre 2020.

Du fait qu'une vaccination peut engendrer une réaction indésirable chez le patient, on ne prescrit jamais de vaccin s'il est malade, encore moins s'il est aux soins intensifs car potentiellement on risque tout simplement d'aggraver ses symptômes ou de le tuer.

Enfin, dans le cas de la Covid-19, compte tenu du Ro ~ 3 (1 personne en contamine 3 autres) et du faible taux d'immunisation de la population, le vaccin ne pourrait pas enrayer la propagation du virus si un tiers ou la moitié de la population refuse de se faire vacciner. Si Ro = 4, au moins 75% de la population doit se faire vacciner pour enrayer l'épidémie.

Commandes et vaccinations

Il va de soi que l'annonce de la commercialisation d'un vaccin mettra fin à l'anxiété ressentie par chacun. Nous saurons qu'il existe un moyen de tuer le virus et de résister à la maladie. On pourra enfin pousser un soupir de soulagement, respirer un bon bol d'air frais et cotoyer nos proches et nos amis sans craindre de les retrouver ou nous-même, à l'hôpital. Ce jour là sera marqué d'une pierre blanche dans les annales de l'Histoire de la médecine et du XXIe siècle.

Le 12 novembre 2020, l'UNICEF et l'Organisation Panaméricaine de la Santé (OPS) ont annoncé le lancement d'un appel d'offres invitant tous les développeurs de vaccins contre la Covid-19 à soumettre une proposition de distribution pour 2021.

Fidèle à sa mission, l'UNICEF livrera au moins 2 milliards de doses de vaccins contre la Covid-19 aux pays pauvres en 2021. Le but est de décourager les gouvernements à thésauriser les vaccins pour qu'ils se concentrent sur la vaccination afin de réduire le risque sanitaire. L'ONU travaille avec les transporteurs aériens et les fournisseurs de fret mondiaux pour organiser la livraison de vaccins contre le Covid-19 dans 92 pays dès qu'ils seront approuvés par les agences réglementaires.

Document rawf8/Shutterstock.

Concernant la Russie, le vaccin Spoutnik V ne fait pas officiellement l'objet d'une demande de la Commission européenne et elle n'a pas reçu d'offre allant dans ce sens. Toutefois le vaccin arrivera vraisemblablement en Europe via la Hongrie du fait que le Premier ministre Viktor Orban entretient de bonne relations avec Vladimir Poutine (cf. Le Monde).

A partir du 17 août 2020, la présidente de la Commission européenne, Ursula von der Leyen annonça avoir réservé plus de 1.5 milliard de doses de vaccins contre le Covid-19, les accords avec les différentes sociétés pharmaceutiques devant être signés au cours des mois suivants. Cela concerne d'abord 225 millions de doses du vaccin contre le Covid-19 pour le compte des Etats membres. Les États membres pourront donner des doses réservées aux pays à revenu faible ou intermédiaire.

L'Europe a également acheté 300 millions de doses du vaccin d'AstraZeneca, 200 millions de doses du vaccin de Johnson & Johnson, 300 millions de doses du vaccin de Sanofi-GSK, 200 millions de doses du vaccin de Pfizer/BioNTech plus une option pour 100 millions de doses, 225 millions de doses du vaccin de CureVac plus une option pour 180 millions de doses supplémentaires et 80 millions de doses du vaccin de Moderna. (cf. Europa).

Quant à savoir quel vaccin choisir, il faut plutôt se demander quel vaccin est plus efficace pour quelle population ou prévenir quels symptômes. L'offre de plusieurs vaccins est un avantage car l'absence de monopole favorise une saine concurrence et permet de résoudre une éventuelle pénurie chez l'un ou l'autre fabricant.

Les Etats-Unis pourraient distribuer les vaccins de Pfizer/BioNTech et de Moderna contre le Covid-19 dès décembre 2020 (cf. Reuters, The Washington Post).

Si tout se passe comme prévu, l'Europe autorisera leur mise sur le marché vraisemblablement en décembre 2020. Mais il faut entre-temps que la Commission européenne en consertation avec les États membres dresse la liste des étapes clés pour des stratégies de vaccination et le déploiement de vaccins efficaces (cf. Europa).

Selon la directrice de l'agence européenne en charge des épidémies, en Europe les vaccinations pourraient commencer "au premier trimestre 2021" dans un scénario "optimiste", sachant que le personnel de santé, les personnes vulnérables et à risque seront prioritaires. En Europe, cette première vaccination contre le Covid-19 sera gratuite.

Compte tenu des stocks préliminaires et du planning, cela signifie que dans la plupart des pays les personnes saines qui veulent se faire vacciner ne pourront probablement pas le faire avant le deuxième ou le troisième trimestre 2021. Autrement dit, tant que le risque de contracter la maladie n'est pas totalement écarté, les mesures de protection dont le port du masque dans les lieux fréquentés où la distanciation sociale n'est pas possible et les gestes barrières resteront d'application jusque fin 2021.

Si le CEO de BioNTech prédit "un retour à la normalité en 2021" (cf. CNN), étant donné les priorités et les contraintes de distribution, sans parler des aléas, c'est plutôt en 2022 que la vie redeviendra normale, du moins on l'espère.

Refuser la vaccination ? Surtout pas !

Si plusieurs gouvernements envisagent d'obliger les voyageurs qui prendront l'avion d'être vaccinés contre la Covid-19, tout le monde n'est pas d'accord.

Il est simpliste de refuser la vaccination sous prétexte qu'un vaccin ne serait pas suffisamment efficace ou présente un effet secondaire. Nous avons expliqué à propos de l'évaluation des vaccins que le rapport bénéfice/risque doit également être pris en compte, non seulement à titre personnel mais également vis-à-vis de la société. Le sens civique est une valeur éthique fondamentale d'une démocratie dans laquelle les citoyens ont non seulement des droits et des libertés qu'ils veulent préserver mais également des devoirs envers leurs semblables. C'est d'autant plus nécessaire en période de pandémie où la maladie se propage dans toute la population.

Rappelons que la probabilité est bien plus grande d'être gravement atteint par une maladie à prévention vacciale que par un vaccin. Par exemple, le tétanos peut provoquer des douleurs extrêmes, des spasmes musculaires (trismus) et des caillots sanguins; la rougeole peut entraîner une encéphalite (infection du cerveau) et la cécité; la Covid-19 peut entraîner des lésions multi-organiques et laisser des séquelles durant des années. De nombreuses maladies à prévention vaccinale peuvent même provoquer la mort, dont la Covid-19. Les avantages de la vaccination dépassent donc de loin les risques et il y aurait des centaines de millions de cas de maladie et de décès sans les vaccins.

Fait inquiétant qui alerta les autorités politiques et hospitalières, des sondages montrent un désintérêt certain d'une fraction sensible de la population pour la vaccination contre la Covid-19.

Résultat des sondages d'Ipsos réalisés en octobre et en août 2020 montrant une certaine baisse d'intérêt des sondés pour le vaccin contre le Covid-19.

A la demande du Forum Economique Mondial, une nouvelle étude (dont voici le résumé en français et en anglais) fut réalisée entre le 8 et le 13 octobre 2020 par Ipsos sur la plate-forme d'enquêtes en ligne Global Advisor, auprès de 18526 adultes de 15 pays différents (des sondés de 18 à 74 ans aux États-Unis, au Canada et en Afrique du Sud et de 16 à 74 ans en Australie, au Brésil, en Chine, en France, en Allemagne, en Inde, en Italie, au Japon, au Mexique, en Corée du Sud, en Espagne et au Royaume-Uni).

Les résultats indiquent que 73% des sondés sont favorables à la vaccination contre 77% au mois d'août (sondage réalisé entre le 24 juillet et le 7 août 2020 auprès de 19519 adultes dans un total de 25 pays). Outre la perte de confiance de 4% des sondés en l'espace de trois mois, cela signifie que près de 30% de la population ne souhaite pas se faire vacciner.

Selon les chercheurs, depuis le mois d'août 2020, l'intention de vaccination a diminué dans 10 des 15 pays étudiés. Une majorité de sondés en Chine (97%), au Brésil (88%), en Australie (88%), en Inde (87%) déclarent qu'ils prendraient le vaccin s'il était disponible, contre 70% en Belgique, 59% en France et 67% des sondés aux États-Unis, en Allemagne, en Italie et en Suède.

Les sondés peu favorables ou réfractaires à la vaccination s'inquiètent le plus des effets secondaires (34%) et des essais cliniques trop rapides (33%). Une plus petite proportion de sondés pensent que le vaccin ne sera pas efficace (10%), reconnaissent être contre les vaccins en général (10%) ou estiment que le risque de contracter le Covid-19 est trop faible (8%).

Selon Arnaud Bernaert, responsable du département Santé et soins de santé au Forum Economique Mondial, "Si les chiffres de cette nouvelle étude montrent que la confiance dans un vaccin contre le Covid-19 reste importante, l'hésitation croissante est significative et souligne qu'un vaccin ne sera pas efficace si les gens refusent de se faire vacciner".

Bernaert conclut que ces résultats sont suffisamment significatifs pour compromettre l'efficacité d'un vaccin et la fin du cycle de confinement : "Il est essentiel que les gouvernements et le secteur privé collaborent pour instaurer la confiance dans les prochaines étapes. Il est important de savoir que lorsqu'un vaccin sera prêt, il fera une différence."

Le rejet des vaccins par un tiers ou la moitié de la population dans certains pays est grave sur le plan de la santé publique et contraire au sens civique qu'on attend d'une population intelligente et soucieuse de sa santé et de celle de ses proches. En effet, ne pas se faire vacciner alors que sévit une pandémie qui a fait plus d'un million de morts serait une très mauvaise idée sachant que le virus est modérément à très contagieux avec un Ro ~ 1 hors pic épidémique pouvant atteindre Ro ~ 6 durant les vagues épidémiques et même Ro ~ 14 durant quelques jours, au plus fort de la crise. Ne pas se faire vacciner lui offrirait une voie royale pour recontaminer des millions de personnes avec son lot de souffrances.

De plus, il faut qu'en moyenne toute la population d'un pays soit vaccinée et surtout pas que certaines localités ou provinces soient moins vaccinées que d'autres. En effet, admettons que la population soit répartie également entre les villes et la campagne. Si la population des grandes agglomérations est vaccinée à 80% mais que les populations rurales ne sont vaccinées qu'à 40%, en moyenne la population du pays ne sera protégée qu'à 60%. Pour un Ro=4, ce sera insuffisant pour enrayer l'épidémie. Le virus restera donc actif dans les régions rurales d'où il continuera à se propager vers les agglomérations et hors frontières où il risque de contaminer non seulement les 20 à 6% non protégés mais toute personne entrant dans le pays et non protégée. A ce rythme, l'épidémie ne quittera jamais le pays avec pour conséquence que la population sera obligée de continuer d'appliquer les mesures de protection sanitaires et les geste barrières. Cette solution n'est pas viable. Pour l'éviter et retrouver une vie normale, il faut se faire vacciner.

En fait, ne pas se faire vacciner et d'autant plus quand on est sensible aux infections (comme les plus de 65 ans et les personnes présentant des comorbidités) est suicidaire. Les études épidémiologiques montrent que rien qu'une perte d'efficacité d'un vaccin signifie que le risque de mortalité augmente proportionnellement. Selon l'OMS, la vaccination massive des enfants contre la rougeole par exemple permet d'éviter plus de 20 millions de décès chaque année dans le monde. Si vous êtes indécis ou contre la vaccination, cela ne vous convainc-t-il pas de protéger votre famille ?

Résultats du sondage Ipsos réalisé entre juillet et août 2020 dans 27 pays concernant l'intérêt de la population pour le vaccin contre le Covid-19 (gauche) et les raisons pour lesquelles certains ne le prendraient pas (droite).

Il est important de souligner que guérir de la Covid-19 et vacciner toute la population ne signifie pas que le virus est éliminé. Le Covid-19 reste présent dans un réservoir naturel, un animal, où il peut subir des mutations à n'importe quel moment. En théorie, comme les virus grippaux, il peut revenir chaque année sous une forme légèrement différente. Vu les moyens exceptionnels déployés pour l'éradiquer, on peut espérer l'éliminer à chaque épidémie. Mais comme le MERS, il peut rester présent autour de nous pendant des années et resurgir aléatoirement lorsque les conditions lui sont favorables, c'est-à-dire dans des milieux pollués et stressants lui permettant de proliférer. La viligance des professionels de santé reste nécessaire.

Enfin, se faire vacciner ne garantit pas que tout le monde sera immunisé lors d'une attaque du Covid-19. Dans le cas bien connu de la grippe saisonnière, le vaccin ne protège pas à 100% les personnes à risque. Au contraire, selon le virologue Bruno Lina, directeur du Laboratoire de virologie du CHU de Lyon et membre du conseil scientifique auprès du président Macron, dans la population moyenne, le vaccin de la grippe est efficace à 65-75% pour les souches H1N1 et H3N2. Mais c'est suffisant pour aider leur système immunitaire à vaincre le virus. Chez les personnes très âgées dont le système immunitaire est défaillant (syndrome d'immunosénescence), le taux d'efficacité n'est que de 15 à 20%. C'est insuffisant pour vaincre le virus et c'est l'une des raisons (l'autre étant la non vaccination) pour laquelle la grippe saisonnière tue encore plus de 800000 personnes chaque année dans le monde.

Même problème pour la rougeole qui aurait pu disparaître de la planète si tout le monde avait du sens civique mais qui reste active dans nos pays car certains parents refusent de vacciner leur enfant qui propage la maladie autour de lui. Selon l'OMS, "le nombre de personnes décédées de la rougeole dans le monde a augmenté de près de 50% depuis 2016, 207500 personnes étant mortes de cette maladie pendant la seule année 2019." Dans ce contexte, les anti-vaccinalistes et les complotistes peuvent bien porter le deuil de ceux qu'ils ont tué par leur passivité et leurs mensonges !

Espérons que finalement la majorité de la population (au moins 75%) acceptera de se faire vacciner contre la Covid-19, ce qui permettra d'éviter des centaines de milliers de morts chaque année. Ce sera toujours plus utile que d'attraper la maladie et d'avoir des séquelles, mais surtout, nous serons en mesure de l'éradiquer.

Comme l'ont bien résumé Hanslik et Boëlle de l'Inserm précités, "il est important que les médecins communiquent de la façon la plus objective et factuelle possible. Nous pouvons surtout éviter le piège des discours engagés et combattants, qu’ils soient pro- ou anti-vaccination. Ils ne peuvent que desservir les objectifs de santé publique en amplifiant l'inquiétude du public ou en participant à la perte de crédibilité du milieu scientifique quand les propos ne peuvent être étayés par des estimations précises."

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