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Le métissage entre les premiers humains

Le fait que notre génome contienne entre 1 et 4% d'ADN Néandertalien prouve que ces derniers se sont métissés avec les Homo sapiens. Document Frank Franklin II/AP.

Les secrets cachés dans notre ADN

Notre patrimoine génétique est le résultat de millions d'années d'évolution. Bien que nous le sachions, tout le monde fut surpris d'apprendre en 2006 que nous possédons encore quelques gènes actifs que nous avons hérité des hommes de Néandertal (430000-26000 BP). Certaines populations ont même hérité de gènes de Dénisoviens (48000-29200 BP) et peut-être d'autres variétés humaines plus archaïques et encore inconnues. Voyons ces découvertes en détails.

Il y a du Néandertal en nous

Jusqu'au début des années 2000, les paléontologues ne disposaient que de neuf tests ADN de Néandertaliens. Ces informations génétiques restent donc rares et précieuses. L'ADN mitochondrial d'un dixième Néandertalien, celui extrait d'une molaire de l'enfant de Néandertal fut analysé en 2006 par le laboratoire de biologie moléculaire de l'ENS de Lyon. Les résultats confirment que le fossile est bien âgé de 100000 ans et donc la présence de Néandertal avant l'arrivée de l'Homo sapiens (il y a 315000 ans) et leur cohabitation.

L'analyse ADN a également appuyé la thèse selon laquelle le patrimoine génétique de l'homme de Néandertal s'est appauvri au fil du temps.

Enfin, cette analyse a prouvé sans équivoque que l'homme de Néandertal appartient à une espèce différente de l'Homo sapiens. En d'autre terme, l'homme de Néandertal n'est pas notre ancêtre direct. Toutefois, nous savons qu'en biologie rien n'est binaire, noir ou blanc, et que dame Nature est très subtile, bien plus imaginative que nos ingénieurs les plus habiles.

Des chercheurs ont donc approfondi la question et cherché à savoir si des croisements avaient pu se produire entre l'homme de Néandertal et l'Homo sapiens à l'époque où les deux espèces vivaient sur les mêmes terres.

Avant cette analyse rien ne permettait de l'affirmer. Mais les chercheurs qui ont étudié le matériel génétique de l'enfant de Néandertal étaient unanimes pour dire que ce n'était pas exclu. Leur point de vue sera confirmé par l'analyse d'autres fossiles quelques années plus tard.

En 2010, une équipe internationale de généticiens et de paléontologues dirigée par le généticien suédois Svante Pääbo de l'Institut Max-Planck (EVA) mis en évidence qu'entre 1 et 4% de notre ADN est identique à celui de l'homme de Néandertal mais la localisation de ces gènes est différente chez chaque individu. Mis bout à bout, ces gènes Néandertaliens représentent 30% du génome humain actuel (Pääbo a également établit également une filiation avec l'Homo denisova).

Cette surprenante conclusion fait suite à la découverte d'os appartenant à trois femmes de Néandertal vieilles d'environ 38000 ans dans la grotte de Vindija, en Croatie vers 1980. Plus récemment, les chercheurs ont découvert que le génome des populations de souche Mélanésienne contenait plus de 5% de génome archaïque, soit plus du double des Occidentaux. On y reviendra (cf. l'Homo denisova).

En 2006, Svante Pääbo avait annoncé qu'il voulait reconstruire l'ADN de l'homme de Néandertal, ce qui donna naissance au "Neanderthal Genome Project".

Au cours de leurs analyses, les chercheurs ont comparé l'ADN de cinq individus Européens (Français), Chinois, Papous, d'Afrique de l'Ouest (Yoruba) et d'Afrique du Sud (San) et constaté qu'il est identique à 99.7% à celui de l'homme de Néandertal. Mais sur les 5 ADN étudiés, celui des Africains est légèrement plus éloigné des Néandertaliens que les autres. Autrement dit, les Européens, les Chinois et les Papous se sont génétiquement "rapprochés" des Néandertaliens après avoir quitté l'Afrique. Selon Svante Pääbo, cette proximité génomique n'a qu'une seule explication : c'est la preuve qu'il y eut des croisements entre Néandertal et Homo sapiens.

Si les Néandertaliens sont présents dans toute l'Eurasie, appartiennent-ils tous à la même espèce ? D'expérience on peut en douter vu leur vaste distribution géographique.

En 2009, des études de l'ADN mitochondrial conduites par Virginie Fabre du Laboratoire d'Anthropologie Bio-culturelle du CNRS de l'Université de Méditerranée à Marseille et ses collègues ont permis de confirmer l'existence d'au moins 3 sous-groupes de Néandertaliens et d'un possible 4e en Asie. Ceux-ci sont distribués entre l'Europe occidentale, le bassin Méditerranéen et le Moyen-Orient comme le montre la carte ci-dessous.

A gauche, reconstruction d'un homme de Néandertal par Kennis & Kennis. A droite, aires de répartition de trois sous-groupes d'individus néandertaliens. Les points bleus désignent les lieux d'où provient l'ADN qui a permis d'établir cette carte. Document Virginie Fabre et al./CNRS.

Les contacts et le métissage entre les deux populations d'homininés ont donc dû se produire hors d'Afrique, à l'époque où les différentes populations se sont séparées et colonisèrent l'Europe et l'Asie. Ainsi, grâce à l'analyse de l'ADN des humains, en 2016 une équipe de chercheurs dirigée par Martin Kuhlwilm de l'Institut Max Planck découvrit que ce métissage se serait produit une première fois des Homo sapiens vers les Néandertaliens il y a 100000 ans soit plus de 40000 ans plus tôt que prévu, puis de façon importante des Néandertaliens vers les hommes modernes entre 65000 et 47000 ans. Il y eut également des métissages au Proche-Orient il y a 80000 à 60000 ans. On ignore toutefois dans quelles proportions et à quelle fréquence les deux populations d'homininés se sont métissées.

Si on estime que de 1 à 4% de l'ADN des populations non-africaines actuelles provient des hommes de Néandertal, cela signifie que de 1 à 4% de notre génome est exactement identique à celui de Néandertal. Le reste ? Les 96% restants forment les différences comme il en existe entre les membres d'une même famille possédant des gènes en commun. Ainsi, votre cousin partage environ 1/8e soit 12.5% de votre génome. Cela ne veut pas dire que 87.5% de vos gènes sont différents de celui de votre cousin. Tous les humains ont le même ADN à 0.1% près.

Quelles particularités avons-nous hérité de Néandertal ? Actuellement on ignore quels sont ces 1 à 4% de gènes que nous a légué Néandertal. En fait, ces morceaux de gènes sont distribués au hasard sur l'ensemble de l'ADN.

Toutefois, la comparaison gène à gène a déjà permis d'obtenir certains résultats. 15 loci ou régions du génome humain comprennent entre 1 et 12 gènes "sélectionnés positivement", selon Svante Pääbo. Ainsi, le gène THADA, impliqué dans le métabolisme des cellules aurait donné à l'homme moderne un supplément d'énergie (cf. R.E. Green et al., 2010). Le gène HLA a renforcé nos défenses immunitaires (cf. R.E. Green et al., 2010) alors que le gène TLR nous rend plus sensible aux allergies, notamment à l'asthme et au rhume des foins (cf. J.Kelso et al. 2016). Le gène RUNX2 qui joue un rôle dans la formation et la suture des os aurait donné à l'homme moderne la forme de son crâne ou les dimensions du thorax (cf. S.Pääbo et al., 2013). En revanche, d'autres gènes hérités de Néandertaliens vivant en Croatie sont associés à un taux élevé de cholestérol, à la schizophrénie et à l'arthrite rhumatoïde (cf. S.Pääbo et al., 2017).

D'un autre côté nous savons que 0.3% seulement de notre ADN est unique à l'homme moderne et ne se retrouve pas chez Néandertal. En étudiant ces gènes bien spécifiques à l'Homo sapiens sapiens, Svante Pääbo et son équipe espèrent en apprendre un peu plus sur nous-mêmes. Ainsi, parmi 1500 gènes étudiés impliqués dans le système immunitaire, il apparaît que la plupart des adaptations se sont produites il y a 6000 à 13000 ans, quand les derniers chasseurs-cueilleurs sont passés à l'agriculture (cf. L.Qintana-Murci et al., 2016).

Vers une révision du concept d'espèce

Mais s'il y eut des croisements entre Néandertal et Homo sapiens, cela signifie que les deux soi-disant "espèces" étaient compatibles, viables et fécondes. Si cette hybridation est fertile - nous sommes-là pour en témoigner - cela signifie donc que contrairement à ce qu'on pensait (notamment en étudiant uniquement l'ADN mitochondrial) les deux embranchements forment une seule et même espèce.

A gauche, l'arbre phylogénique des humains et des métissages fondé sur les analyses ADN, du moins l'une des versions possibles dont les détails demandent toujours confirmation. A droite, détail du métissage des humains avec les Néandertaliens. Notez la découverte en 2016 de l'existence d'une première hybridation entre humains et Néandertaliens d'Eurasie il y a environ 100000 ans mais de nouvelles découvertes indiquent que les premières hybridations de Néandertaliens sont plus anciennes. Voir le texte pour les explications. Documents T.Lombry et Ilan Gronau et al. (2016) adapté par l'auteur.

Nous savions déjà que les deux groupes d'homininés avaient cohabités : Néandertal et Homo sapiens ont vécu 50000 ans côte-à-côte au Proche-Orient et plus tard dans le sud de l'Europe. On a également retrouvé des outils et des objets tellement semblables qu'il est impossible de les attribuer à l'une ou l'autre population.

La conclusion est donc évidente : soit les deux populations se sont rencontrées soit il y eu convergence. Pour appuyer la première hypothèse, rappelons qu'en 1998 un squelette métissé d'enfant fut découvert au Portugal (Lagar Velho); à la fois Néandertalien (par la robustesse de ses os et de ses mandibules) et Homo sapiens (par l'anatomie de son crâne, ses dents, radius et pubis), on ne peut pas le classer dans une espèce précise, à moins qu'il s'agisse d'un juvénile aux caractères encore mal définis.

Des hybridations en Europe il y a au moins 219000 ans

Dans tous les cas, des croisements entre Néandertal et Homo sapiens ont donné une descendance fertile, des petits H.neanderthalensis sapiens il y a plus de 80000 ans, et en nombre suffisant pour laisser des traces dans notre ADN.

En fait, cette hybridation commença bien plus tôt. En effet, en 2017 Cosimo Posth et ses collègues ont publié dans la revue "Nature" des preuves qu'il y eut des brassages génétiques de Néandertaliens en Europe (Allemagne) il y a 219000 à 460000 ans. 

En 2016, Martin Kuhlwilm et ses collègues ont également annoncé dans la revue "Nature" avoir trouvé des traces génétiques indiquant que des groupes pionniers d'Homo sapiens africains se sont hybridés avec des Néandertaliens dans la région de l'Altaï en Sibérie il y a environ 100000 ans.

Etant donné ces brassages interspécifiques (entre deux espèces différentes), il faut donc revenir sur la définition d'espèce telle que Buffon la proposait au XVIIIe siècle : "une même espèce est celle qui, au moyen de la copulation, se perpétue et conserve la similitude de cette espèce". Cette définition sous-entend que tout accouplement stérile interdit de classer les parents dans la même espèce (exemple du cheval et de l'ânesse dont le bardot est stérile). Inversement, que l'union de deux espèces ne peut pas engendrer de descendance fertile ni maintenir leur spécificité. En effet, depuis le milieu des années 1990 les biologistes ont relevé de nombreuses exceptions qui viennent mettre en pièce le concept d'espèce. L'exemple le plus simple d'espèce hybride donnant une population féconde est celui du loup et du coyote du nord des Etats-Unis qui donne naissance à des individus fertiles qui restent deux espèces bien distinctes. La fondation coréenne SOOAM a également pu obtenir par insémination artificielle des coyotes fertiles nés d'une chienne porteuse.

Pendant les 50000 ans durant lesquelles les Néandertaliens vécurent sur les mêmes terres que les Homo sapiens, il est probable que les deux populations se sont affrontées au péril de leur vie tandis que d'autres ont vécu des relations intimes, conduisant au métissage des deux espèces. Document FR3 / Transparences Productions / 17 Juin et ExploraTV.

S'il n'était pas évident au début du siècle dernier de classer les espèces successives à l'origine de l'homme moderne, aujourd'hui, alors que paradoxalement nous sommes épaulés par la génétique, la frontière entre les espèces est encore plus difficile à définir.

Malgré les grandes avancées faites par les paléontologues, généticiens et biologistes, cette nouvelle découverte va forcer les scientifiques à revoir leur système de classification depuis le préhumain au faciès simiesque et écervelé jusqu'à l'homme moderne. Si cette découverte risque de relancer le débat dans l'esprit de certains opposants à la théorie de l'Evolution, elle tombe à point nommer pour agrandir les membres de notre petite famille...

Un chromosome Y d'Homo sapiens chez les Néandertaliens

Il est bien établi que toutes les personnes d'ascendance non africaine portent une petite quantité d'ADN de Néandertal à la suite du croisement entre les Néandertaliens et les humains modernes il y a environ 50000 à 70000 ans, peu de temps après que les humains modernes aient migré hors d'Afrique et aient commencé à se propager autour du monde. Cependant, la question de savoir si les Néandertaliens peuvent également porter un ADN humain moderne a fait l'objet d'un débat. Comme expliqué précédemment, on a longtemps cru que les Néandertaliens n'avaient jamais pu donner une descendance fertile à des Homo sapiens. Une nouvelle découverte vient contredire cette hypothèse non fondée.

Dans une article publié dans la revue "Science" en 2020, une équipe internationale de généticiens dirigée par Martin Petr et Janet Kelso de l'Institut Max Planck d'anthropologie évolutive (EVA/MPG) de Leipzig, en Allemagne, séquença les génomes de trois Néandertaliens et de deux Dénisoviens en ciblant le séquençage sur le chromosome Y. Ils ont découvert que les Néandertaliens sont plus proches des hommes modernes que des Dénisoviens.

Molaires supérieures de l'homme de Spy découvert en Belgique, un des derniers Néandertaliens ayant vécu il a 38500 ans BP. Document I.Crevecoeur.

Pour rappel, le chromosome Y se transmet génétiquement uniquement de père en fils. Seuls les hommes disposent d'un chromosome Y et d'un chromosome X. Les femmes disposent de deux chromosomes X et héritent par leur mère de l'ADN mitochondrial. Ce chromosome Y semble être une relique ne jouant plus aucun rôle puisque les femmes s'en passent bien. On reviendra sur l'avenir incertain du chromosome Y à propos de l'avenir de l'Homme.

Les chercheurs ont comparé les chromosomes Y des Homo sapiens à ceux des Néandertaliens et des Dénisoviens. Ils ont découvert qu'il y a plus de parenté entre que les chromosomes Y des humains et des Néandertaliens qu'avec celui des Dénisoviens. L'étude apporte les preuves que les Néandertaliens ont peut-être profité du métissage avec les Homo sapiens car le flux génétique entraîna le remplacement complet du chromosome Y d'origine Néandertalienne par son homologue Homo sapiens.

Les chercheurs ont également calculé que l'ancêtre commun le plus récent du chromosome Y de Néandertal et de l'homme moderne remonte a environ 370000 ans, bien plus récemment qu'on ne le pensait jusqu'ici.

Selon les chercheurs, ces séquences chromosomiques Y fournissent maintenant de nouvelles preuves que les Néandertaliens et les premiers humains modernes se sont rencontrés et ont échangé des gènes avant la migration majeure hors d'Afrique - potentiellement il y a 370000 ans et certainement plus de 100000 ans. Cela implique qu'une population étroitement liée aux premiers humains modernes devait déjà avoir été en Eurasie à cette époque. Étonnamment, ce croisement entraîna le remplacement des chromosomes Y d'origine des Néandertaliens par ceux des premiers humains modernes, un schéma similaire à ce qui fut observé pour l'ADN mitochondrial Néandertalien dans une étude antérieure.

Pour vérifier si ce remplacement n'était pas dû au hasard, les chercheurs ont réalisé des simulations informatiques et découvert que la petite taille des populations de Néandertal pourrait avoir conduit à une accumulation de mutations délétères dans leurs chromosomes Y qui aurait réduit leur aptitude évolutive. Ce phénomène est assez similaire aux situations dans lesquelles des populations extrêmement petites et la consanguinité peuvent parfois augmenter l'incidence de certaines maladies. Selon Martin Petr, "Nous pensons qu'étant donné le rôle important du chromosome Y dans la reproduction et la fertilité, la moindre aptitude évolutive des chromosomes Y de Néandertal pourrait avoir provoqué une sélection naturelle pour favoriser les chromosomes Y des premiers humains modernes, conduisant finalement à leur remplacement".

Janet Kelso, auteure principale de cette étude estime que cette hypothèse de remplacement pourrait être testée dans un proche avenir : "Si nous pouvons récupérer les séquences du chromosome Y de Néandertaliens qui vivaient avant cet évènement d'introgression précoce supposé, comme chez les 430000 ans.des Néandertaliens de Sima de los Huesos en Espagne, nous prédisons qu'ils auraient toujours le chromosome Y Néandertalien original et seront donc plus similaires aux Dénisoviens qu'aux humains modernes".

Des gènes à risque de Covid-19 hérités des Néandertaliens

L'héritage du patrimoine génétique de nos Ancêtres cause parfois plus de mal que de bien. Des études ont montré que certaines mutations génétiques étaient fréquemment présentes chez les patients Covid souffrant de formes sévères de la maladie (cf. les pathologies de la Covid). A ce jour, on a identifié 22 variantes génétiques ou allèles touchant 8 gènes différents ayant un effet délétère sur la réponse du système immunitaire contre le Covid-19. Près de 15% des formes sévères de Covid s'expliquent par ces prédispositions génétiques (cf. Q.Zhang et al., 2020; Covid-19 HGI, 2020). Une mutation sur des loci à risque de Covid-19 du chromosome 3 fut observée chez des patients gravement malades traités en Italie et en Espagne (cf. D.Ellinghaus et al., 2020).

Dans une étude publiée dans la revue "Nature" le 30 septembre 2020, le médecin chercheur Hugo Zeberg et le paléogénéticien Svante Pääbo de l'Institut Max Planck d'Anthropologie Evolutionnaire (MPI EVA) ont montré que le risque est conféré par un segment génomique de ~ 50 kpb héritées des Néandertaliens ! (cf. L.Jin et al., 2013).

Selon les auteurs, de nos jours cet haplotype - un groupe d'allèles de différents loci - dont rs11385942 sur le locus 3p21.31 est presque complètement absent chez les populations d'Afrique. En revanche, il est porté par ~50% des Asiatiques du sud, ~ 16% des Européens, ~4% des Américains et par les habitants d'Océanie. Il est également suprenant de constater que ces loci à risque sont quasiment absents en Asie de l'Est. Ces loci étaient déjà présents chez les Néandertaliens qui vécurent dans l'actuelle Croatie il y a 50000 ans (cf. K.Prüfer et al., 2017). Cet haplotype est similaire à d'autres variantes génétiques présentes chez les Néandertaliens et les Dénisoviens.

Concrètement, la mutation déplace la cytosine (C) en position rs10490770 et la guanine (G) en rs35044562. Celles-ci sont en "déséquilibre de liaison complet", ce qui signifie que si vous avez C au premier endroit, vous avez presque certainement G au second. Chacun peut connaître son génome et rechercher C en rs10490770 (cf. le test génétique de 23andMe ou leur outil de recherche Browse Raw Data par exemple ou les fichiers de données brutes de Family Finder et Ancestry).

A gauche, distribution des "déséquilibres de liaison complet" chez les patients Covid ayant une forme sévère de la maladie et porteurs du variant génétique rs11385942. La gamme de rouge indique l'étendue du déséquilibre dans les populations étudiées dans le cadre du projet de "1000 Génomes". Les populations marquées "n/a" sont monomorphes (sans variation) pour l'allèle protecteur de rs35044562. La mutation est surreprésentée au Bangladesh et présente en Europe et en Amérique mais elle est quasi absente dans les populations africaines. A droite, distribution géographique de l'haplotype Néandertalien conférant un risque de Covid-19 sévère (fréquence des allèles mineurs rs35044562). Documents Zeberg & Pääbo (2020).

La fréquence la plus élevée apparaît au Bangladesh, où plus de la moitié la population (63%) porte au moins une copie des loci à risque Néandertaliens. Les auteurs confirment que "l'haplotype Néandertalien peut donc être un contributeur substantiel au risque de Covid-19 chez certaines populations en plus d'autres facteurs de risque, notamment l'âge avancé. A priori en accord avec cela, chez les personnes d'origine bangladaise du Royaume-Uni, le risque de décéder du Covid-19 est environ deux fois plus élevé que dans la population générale (probab. de 95%)".

Cette grande différence de fréquences des allèles entre l'Asie du Sud et l'Asie de l'Est est inhabituelle (probab. 0.6%) et peut être le signe d'une sélection remontant loin dans le passé. En effet, des travaux antérieurs suggèrent que l'haplotype de Néandertal fut sélectionné positivement (surreprésenté) au Bangladesh (cf. S.R. Browning et al., 2018). Une raison serait qu'il offrirait une protection contre d'autres agents pathogènes. Il est également possible que l'haplotype fut moins fréquent dans l'est de l'Asie en raison d'une sélection négative (sous-représenté), peut-être liée à des virus de type Corona ou d'autres agents pathogènes.

Dans tous les cas, les loci à risque de Covid-19 sur le chromosome 3 sont similaires à d'autres mutations génétiques qui ont atteint des fréquences élevées dans certaines populations, mais aujourd'hui sous-représentées en raison de la pandémie au Covid-19.

Selon les auteurs, "On ne sait pas actuellement quelle caractéristique dans la variante des loci Néandertaliens confère un risque de Covid-19 sévère et si ces effets sont spécifiques au Covid-19, à d'autres coronavirus ou à d'autres agents pathogènes [...] Cependant, en ce qui concerne la pandémie actuelle, il est clair que le flux génétique des Néandertaliens a des conséquences tragiques".

Pour ceux qui doutaient encore de cet héritage génétique ou de ses conséquences, en voici un effet inattendu.

Les hybridations chez les Dénisoviens

Plusieurs questions se posent concernant la place de l'Homo denisova (48000-29200 BP) dans l'arbre phylogénique : est-il l'ancêtre direct de l'Homo sapiens d'Eurasie et, sinon, quel lien de parenté a-t-il avec l'homme moderne et ses ancêtres et à quelle époque s'est-il différencié des autres espèces ?

A l'exception des hommes de Néandertal, dont les séquences ADN de nombreux individus ont été déterminées, le nombre et les filiations génétiques des lignes d'homininés sont largement inconnues. La découverte de l'Homo denisova allait peut-être apporter de nouvelles informations.

Tout a commencé par la découverte d'une phalange du petit doigt d'un Homo denisova mâle, sans doute juvénile, par les archéologues Michael Shunkov et Anatoly Derevianko de l'institut Novosibirsk doit on voit une photo ci-dessous. L'os est trop petit pour contenir suffisamment de radiocarbone. L'analyse stratigraphique révéla que l'os était âgé entre 48000 et 30000 ans (~45000 ans). Shunkov n'y fit pas particulièrement attention. Mais Svante Pääbo de l'Institut Max Planck d'Anthropologie Évolutionnaire (MPG/EVA) en Allemagne était en relation avec son équipe depuis quelques années et lui avait demandé de lui envoyer des échantillons pour effectuer des tests génétiques sur les humains de l'âge glaciaire. Pääbo suspecta que d'autres ancêtres des humains - et de nouveaux mystères - pouvaient ressortir de l'analyse génétique des os fossilisés.

La petite phalange datée entre 48000 et 30000 ans qui permit d'extraire l'ADNmt de l'Homo denisova et de préciser sa place dans l'arbre phylogénique. Document Max Planck Institute EVA.

Après avoir reçu le tout petit os, l'équipe allemande découvrit qu'il contenait 70% d'ADN endogène contre 5% en moyenne pour échantillon standard. Pääbo et son équipe ont profité de l'opportunité pour développer une nouvelle technique d'amplification génétique afin d'améliorer le séquençage et comparer plus facilement l'ADN à partir de copies maternelles et paternelles plus précises d'un même gène.

Habituellement, le séquençage du génome se fait à partir d’un simple brin d’ADN. Mais cette technique provoque une destruction partielle du matériel génétique, ce que les paléogénéticiens voulaient absolument éviter. La nouvelle technique consiste à séparer les deux brins complémentaires de la double-hélice d'ADN, puis à les copier séparément. Chaque brin synthétisé est ensuite rattaché à l'extrêmité du fragment d'origine avant d’être copié à son tour.

Les chercheurs extrayèrent donc le matériel génétique de la phalange et séquencèrent son ADN mitochondrial (ADNmt), la meilleure et la plus abondante source d'information non dégradée qu'ils possédaient de tissus anciens.

Grâce à leur nouvelle technique d'amplification génétique et un séquenceur de deuxième génération Illumina GAIIx, l'équipe de Pääbo parvient à reconstruire l'entièreté du génome du spécimen. 30 lectures ont pu être effectuées. Près de 99.97% des bases de nucléotides ont été lues au moins 3 fois et 99.51% au mois 10 fois. La contamination des données par de l’ADN humain moderne serait inférieure à 1%.

Les résultats de leurs travaux furent publiés dans la revue "Science" en 2012. A l'intention des spécialistes, le site du département EVA de l'Institut Max-Planck propose le génome Dénisovien complet gratuitement en téléchargement.

Après avoir lu les séquences d'ADNmt en moyenne 156 fois pour s'assurer de l'exactitude des données, les chercheurs les comparèrent aux génomes d'ADNmt de 54 hommes modernes, au spécimen d'un humain russe vieux de 30000 ans et à celui de 6 hommes de Néandertal proches de type des Caucasiens de l'Altaï.

L'analyse révéla que l'ADN prélevé sur l'échantillon appartenait à une espèce spécifique. Alors qu'entre les différentes populations humaines actuelles on observe localement jusqu'à 110 changements de sites des nucléotides, ce nombre est deux à quatre fois supérieur chez nos ancêtres.

Ainsi, alors que l'ADNmt Néandertalien diffère de l'ADNmt d'Homo sapiens par la position de 202 nucléotides, l'échantillon de la grotte de Denisova diffère en moyenne par l'emplacement de 385 nucléotides. La seule explication est que ce dernier spécimen est réellement le représentant d'une ancienne espèce humaine, l'Homo denisova. Mais ancienne de combien de temps ?

En tenant compte du taux de mutation de l'ADNmt, les paléogénéticiens ont pu calculer l'époque à laquelle les différentes espèces partagaient le même patrimoine génétique.

Pääbo et son équipe découvrirent que la lignée de l'ancêtre Sibérien s'est séparée des humains il y a 1 million d'année. Sa séparation des humains est donc intervenue bien plus tôt que celle des hommes de Néandertal et de l'Homo sapiens. Reste à savoir où le placer dans l'arbre phylogénique.

Si l'Homo denisova est aussi vieux que le révèle son ADN, alors il quitta l'Afrique au cours d'une migration antérieure, qui remonte entre l'apparition de l'Homo erectus il y a 1.9 million d'années et l'apparition de l'ancêtre de l'homme de Néandertal, l'Homo heidelbergensis il y a 600000 à 300000 ans.

L'analyse de l'ADNmt supporte également l'hypothèse que les Néandertaliens et les Dénisoviens sont génétiquement plus proches les uns des autres que de certains hommes modernes (voir schéma plus bas).

A gauche, une molaire d'Homo denisova. Au centre, un fragment d'os (réf. Denisova 11) découvert en 2012 dans la grotte de Denisova dans l'Altaï. Mesurant près de 2 cm, il appartient à une jeune fille de 13 ans qui vécut il y a ~90000 ans dont la mère était une Néandertal et le père un Dénisovien. A ce jour, les archéologues n'ont toujours pas découvert de squelette entier ni même un crâne d'Homo denisova. A droite, métissage entre les populations de Néandertaliens et Dénisoviens déduit des séquences d'ADN. En jaune un ADN ancien probablement X, en bleu celui de Néandertaliens, en rouge celui de Dénisoviens et en violet la jeune fille de 13 ans Déniso-néandertalienne surnommée "Denny". Leur ancêtre commun vécut il y a plus de 400000 ans. Documents Max Planck Institute EVA/Bence Viola et S.Pääbo et al. (2018).

Dans une étude publiée dans la revue "Nature" en 2018, l'équipe de Svante Pääblo publia les résultats de l'analyse génétique d'un fragment d'os présenté ci-dessus découvert en 2012 par des archéologues russes dans la grotte de Denisova. Selon les chercheurs de l'Institut Max Planck d'Anthropologie Évolutionnaire (MPG/EVA), l'os (réf. Denisova 11) appartient à une jeune fille qui mourut vers 13 ans qu'ils ont surnommée "Denny" dont la mère était une Néandertal et le père un Dénisovien. Elle vivait dans l'Altaï il y a environ 90000 ans. Cette découverte prouve que les deux espèces humaines occupaient la même région et étaient génétiquement compatibles.

L'analyse génétique suggère que la lignée des homme modernes diverga de celle des Dénisoviens à une époque qui se situe entre 700000 et 170000 ans. Selon Pääbo, sur base de l'analyse ADN on peut conclure que durant la Préhistoire une proportion à peu près similaire d'individus vivait dans la partie est de l'Asie et en Europe. Cette population à laquelle appartient l'individu d'Ust'-Ishim de la grotte de Denisova se serait séparée de notre ancêtre commun avant ou à la même époque que la séparation des Eurasiens d'Est et d'Ouest.

Identification des séquences de Néandertaliens et Dénisoviens dans les génomes humains modernes.
(A) Bivariaté archaïque pour différentes simulations. (B) Quantité de séquence introgressée archaïque identifiée dans chaque population. (C) Représentation schématique des haplotypes introgressés dans une partie du locus GRM7 chez des individus mélanésiens illustrant des modèles mosaïques d'ascendance archaïque. Document B.Vernot et al. (2016).

Selon le paléontologue Jean-Jacques Hublin qui participa à l'analyse ADN, il est possible que l'individu de Denisova appartienne à une population de premiers émigrants vers l'Europe et l'Asie Centrale mais qui n'eut pas de descendance dans la population actuelle, si ce n'est indirectement.

Selon Pääbo et ses collègues, il y eut des croisements entre les Dénisoviens et les hommes modernes puisque le génome de certains populations modernes contient une fraction significative de son ADN. 

Comme le confirma une étude publiée dans la revue "Science" en 2016, si on exclut les populations d'Asie d'origine africaine, les habitants de Mélanésie dans le Pacifique (comprenant les Fidji, l'Indonésie, les Moluques, la Nouvelle-Guinée, la Papouasie, la Nouvelle-Calédonie, Salomon, Timor et les Vanuatu) ont hérité de plus de 5% d'ADN archaïque (Néandertalien, Dénisovien et autre) contre 1 à 2% en Occident. Les Aborigènes australiens et ceux des îles du sud-est asiatique ont également des traces d'ADN Dénisovien, les Papous de Nouvelle Guinées partageant plus d'allèles avec les Dénisoviens que les Aborigènes d'Australie. En revanche, aucune population Négritos du sud-est asiatique (englobant les îles Andaman, les Philippines et la Malaise) ne possède de gène Dénisovien.

Cela suggère que les deux groupes ont vu leur routes se croiser en Asie Centrale. Ensuite les derniers Dénisoviens ont traversé les lignes de Wallace (à côté de l'île de Florès) et ont trouvé refuge dans les îles d'Indonésie, de la même manière que le fit l'Homo floresiensis un peu plus tard. Finalement, les Homo sapiens ont continué leur chemin et colonisé les îles d'Océanie jusqu'en Tasmanie et en Nouvelle Zélande.

Les analyses de l'ADN ont également montré que les habitants actuels du continent asiatique (ainsi que les premiers Amérindiens selon Kay Prüfer) ont hérité d'à peine 0.2% d'ADN Dénisovien. Selon le paléontologue John Hawks ce scénario est très instructif car il interfère avec le modèle de migration classique qui voudrait que les populations migrent vers l'Asie puis se dirigent vers l'Océanie. Cette preuve génétique apportée par l'Homo denisova pourrait signifier qu'une première vague de migrants est arrivée en Asie, s'est métissée avec les Dénisoviens et s'est ensuite relocalisée dans les îles, les populations restant en Asie ayant été pas la suite remplacées par des migrants venus directement d'Afrique. Si ce scénario est approximatif, seules de futures analyses génétiques permettront de clarifier les trajets des premières migrations.

L'équipe de Pääbo estima également le taux auquel les mutations se sont accumulées dans le génome humain. Ils ont trouvé qu'entre une et deux mutations par an se sont produites dans le génomes des populations européennes et asiatiques depuis l'époque de l'Homo denisova. Cette valeur est similaire aux estimations obtenues par comptage des différences génétiques entre les parents et les enfants, mais inférieur aux estimations indirectes basées sur les divergences entre spécimens fossilisés.

L'ADNmt de l'Homo denisova a été comparé à celui de différentes populations d'hommes modernes et des Néandertaliens. Selon nos origines, nous avons hérité jusqu'à 6% des gènes des Dénisoviens il y a environ 40000 ans, tout spécialement les populations d'Océanie et d'Asie. L'homme de Néandertal a également transmis aux Dénisoviens au moins 0.5% de ses gènes et entre 1.5-4% aux hommes modernes il y a environ 80000 ans. On en déduit que toutes ces espèces ont un ancêtre commun qui remonte à plus de 400000 ans. Documents Max Planck Institute EVA et Nature adaptés par l'auteur.

Enfin, physiquement parlant et malgré la reconstruction de son ADN, on sait peu de choses sur l'Homo denisova. Bien que Pääbo et ses collègues soient parvenus à établir un lien génétique avec d'autres sous-espèces humaines, on ne peut pas encore extraire d'indications sur l'aspect physique des Dénisoviens avec la même précision qu'avec la phalange de son petit doigt.

Les chercheurs peuvent toutefois déjà conclure que les Dénisoviens avaient probablement la peau sombre. Ils ont également remarqué que leurs allèles (les variantes des gènes pouvant donner naissance à des caractéristiques individuelles) sont "compatibles" avec l'expression des cheveux bruns et des yeux bruns. Pour le moment les chercheurs ne peuvent pas en dire plus.

Hybridation d'une espèce inconnue avec des Dénisoviens et des Néandertaliens

Selon une autre étude publiée dans la revue "PLOS Genetics" en 2020 par Melissa J. Hubisz de l'Université de Cornell et ses collègues, les chercheurs confirment que l'Homo sapiens et l'homme de Néandertal se sont mélangés il y a 300000 à 200000 ans, peut-être au Moyen-Orient. Mais selon le biologiste Adam Siepel du Cold Spring Harbor Laboratory et coauteur de l'article, "cette lignée aurait ensuite été perdue - soit elle s'est éteinte, soit elle fut absorbée par les Néandertaliens ou elle est retournée en Afrique". Ensuite, les deux espèces se sont de nouveau rapprochées il y a 50000 ans.

Les chercheurs ont également montré que 1% du génome des Dénisoviens provient d'un ancêtre inconnu qui se serait métissé il y a environ un demi-million d'années. Selon Siepel, il pourrait s'agir de l'Homo erectus qui aurait rencontré des Dénisoviens et des Néandertaliens en Eurasie. Aujourd'hui, cette hybridation est toujours inscrite dans notre génome.

Quelles traces reste-il dans notre ADN de l'hybridation des Dénisoviens avec les hommes modernes ? Il est difficile de répondre à cette question car il faut déjà disposer de la liste de tous les gènes de notre espèce - ce que nous possédons - mais également de la fonction et des effets concrets de chacun d'eux sur l'organisme, ce qui fait encore l'objet de longues et fastidieuses recherches.

Influence génétique des Dénisoviens sur les Tibétains

Selon une étude publiée en 2014 par la biologiste Emilia Huerta-Sànchez de l'Université de Californie à Berkeley et son équipe, l'Homo denisova a transmit au moins un gène modifié à la population tibétaine dont nous connaissons l'utilité : EPAS1.

Caractéristique du flux sanguin (hémodynamique et flux d'oxygène) d'un échantillon de 88 Tibétains vivant à 4200 m d'altitude comparé à celui de 50 Américains vivant au niveau de la mer. Document Cynthia Beall et al. (2007).

Ce gène dont il existe plusieurs versions mutantes contrôle l'adaptation de l'organisme à l'hypoxie en haute altitude. Ainsi, si une personne habituée à vivre en basse altitude fait un séjour entre 2000-4000 mètres, pour s'adapter à la raréfaction de l'oxygène, son organisme va augmenter la concentration sanguine d'EPO qui va activer la multiplication des globules rouges (hématies) afin d'augmenter l'oxygénation du sang et des cellules. Mais trop d'hématies augmente la viscosité du sang et l'épaisssit, ce qui peut provoquer des malaises et une hypoxie en réduisant le taux d'hématocrites, c'est-à-dire la quantité d'oygène contenue dans le sang (normalement ce taux est de ~45% pour les hommes adultes et ~40% pour les femmes adultes).

Nous savons depuis longtemps que le sang des Tibétains notamment ne contient pas beaucoup plus d'hématies qu'une personne travaillant à basse altitude. Or les Tibétains sont habitués à travailler à plus de 4000 m, là où un citadin normalement constitué serait épuisé au bout de 5 minutes. Les chercheurs ont découvert que le gène EPAS1 d'un échantillon de 40 Tibétains a subit une mutation qui n'est pas présente chez les autres populations : il s'agit d'un haplotype ou génotype haploïde, c'est-à-dire comprenant des allèles de différents loci d'un même chromosome dont les gènes sont normalement liés et transmis ensemble lors de la méiose.

Concrètement, en situation d'hypoxie, l'activité de l'enzyme PHD2 est réduite, les hématies ne sont pas plus nombres mais la production d'EPO est plus élevée, ce qui évite les risques de polyglobulies (augmentation du volume des globules rouges) et autres thromboses.

Selon les chercheurs, la structure inhabituelle de cet halotype d'EPAS1 ne peut s'expliquer que par le transfert d'ADN du pool génétique Dénisovien ou proche des Dénisoviens dans le génome humain, ce qu'on appelle une introgression. Et pour y parvenir, il a fallut un métissage, une interfécondation entre les deux variétés humaines.

Bien que le processus précis d'adaptation des Tibétains à l'altitude ne soit pas encore bien compris, on pense qu'ils ont bénéficié de l'avantage de ce gène modifié de Dénisovien pour s'adapter à un nouvel environnement plus hostile qu'à basse altitude. Sans ce coup de pouce accéléré de la nature, les Tibétains auraient dû attendre la sélection naturelle et peut-être des milliers de générations pour atteindre naturellement les performances qu'ils présentent.

Influence génétique des Dénisoviens sur les populations d'Océanie

Dans un article publié dans la revue "Cell" (en PDF sur BioRxiv) en 2020, Mohammed A. Almarri de l'Institut Wellcome Sanger d'Hinxton en Grande Bretagne et ses collègues ont décrit les résultats d'une étude des populations à l'échelle mondiale portant sur les variations structurelles du génome humain. Les variations structurelles sont des changements génétiques qui peuvent englober jusqu'à plusieurs millions de paires de bases d'ADN et sont donc particulièrement susceptibles d'affecter le fonctionnement des gènes. C'est la première étude aussi vaste sur le sujet.

Variation des allèles dans différentes populations humaines. Document M.A.Almarri et al. (2020).

Les chercheurs ont analysé 911 génomes de 54 populations géographiquement, linguistiquement et culturellement diférentes du monde entier. Ensuite, ils ont comparé les séquences au génome humain de référence pour créer un catalogue de variations structurelles, dont plus des trois quarts étaient inconnues auparavant. L'équipe a ensuite étudié la fréquence de ces variations structurelles dans chacune des 54 populations, et lesquelles d'entre elles étaient héritées des Néandertaliens ou des Dénisoviens.

Parmi les 126018 variations structurelles découvertes, il y avait des variations importantes sur le plan médical héritées des Dénisoviens dans les populations océaniennes de Papouasie-Nouvelle-Guinée et des environs, y compris une suppression très fréquente du gène AQR qui joue un rôle dans la détection des virus et la régulation de la réponse immunitaire antivirale.

Certains gènes, tels ceux qui influencent la réponse immunitaire, sont considérés comme "médicalement importants". En effet, les modifications de l'ADN affectant le fonctionnement de ces gènes peuvent entraîner des problèmes de santé ou une résistance ou une sensibilité accrue à certaines maladies.

Selon Almarri, "ces variations structurelles à haute fréquence nous expliquent comment une population a évolué pour résister à une certaine maladie ou pourquoi elle pourrait être sensible à d'autres. Il s'agit d'une connaissance vitale qui contribuera à garantir que les traitements peuvent être adaptés à chaque population spécifique".

L'étude a révélé d'autres variations structurelles notables qui mettent en lumière la façon dont les populations individuelles ont évolué. Ainsi, le peuple Karitiana qui vit de nos jours au Brésil porte une variation du gène MGAM qui affecte la digestion de l'amidon. Le régime alimentaire Karitiana est dérivé de la pêche, de la chasse et de l'agriculture. Une diminution de la digestion de l'amidon est probablement désavantageuse et donc surprenante. Les chercheurs pensent que la malchance peut avoir concentré cette variation dans la petite population qui a survécu à un effondrement de son pool génétique au cours des 5000 dernières années.

L'équipe a également découvert de nouvelles "duplications galopantes" où les populations ont évolué pour porter plusieurs copies de gènes. Par exemple, toutes les populations africaines incluses dans l'étude portaient plusieurs copies du gène HPR qui est associé à une résistance à la maladie du sommeil. Le plus grand nombre d'exemplaires (jusqu'à neuf) est localisé chez les populations d'Afrique centrale et occidentale, où la maladie est la plus répandue.

Variation des allèles dans différentes régions du monde. Document M.A.Almarri et al. (2020).

Cette étude est importante et très utile car elle soutient l'idée que certaines adaptations humaines à différents environnements sont dues à la perte ou au gain de gènes entiers ou de parties de gènes.

Selon Yali Xue, coauteur de cette étude et aujourd'hui retraité : "Les variantes structurelles sont complexes mais très importantes sur le plan fonctionnel, évolutif et médical. La découverte de ces nouvelles variations structurelles fournit à ce jour l'une des ressources les plus riches de ce type de variation, qui offre non seulement des informations uniques sur l'histoire de la population et améliore le génome humain de référence actuellement utilisé, mais bénéficiera également de manière substantielle aux futures études médicales".

Sur le plan médical, ces variations jusque là inconnues pourraient affecter l'efficacité des traitements médicaux dans certaines populations et seront à l'avenir une ressource précieuse dans le domaine de la médecine de précision (dite personnalisée).

Enfin, l'étude complète la séquence du génome humain de référence avec près de deux millions de nouvelles paires de bases. L'équipe a recréé 25 génomes humains différents en utilisant la technologie de l'assemblage du génome de novo. En comparant directement ces génomes assemblés à la référence, les chercheurs ont pu identifier les séquences manquantes présentes dans plusieurs populations. Cela démontre que la limitation à une seule référence humaine est inadéquate et la nécessité de disposer de génomes de référence de haute qualité provenant de diverses populations.

A l'instar des gènes de Néandertal dont nous avons hérité, l'apport génétique des Dénisoviens et plus généralement de nos ancêtres se distingue encore aujourd'hui dans une meilleure adaptation de certaines populations à des environnements hostiles ou face à certaines maladies, tout bénéfice pour la race humaine.

Le métissage avec les "Superarchaïques"

Il y a quelque 700000 ans, les bifaces apparaissent en Europe. Ces pierres taillées emblématiques de la culture lithique acheuléenne signalent l’arrivée en Eurasie d'une vague d'humains issus d'Afrique qui, se mêlant aux populations archaïques déjà présentes, sera à l'origine des Néandertaliens et de leurs cousins orientaux, les Dénisoviens.

Cette vision de notre passé fut confirmée dans une étude publiée dans la revue "Science Advances" en 2020 par Alan Rogers de l'Université d'Utah et ses collègues qui ont testé des modèles de métissages successifs entre populations ancestrales afin d'expliquer au mieux les génomes des différentes populations modernes. Ils ont étudié la façon dont les mutations sont partagées entre les Africains et les Européens modernes, les Néandertaliens et les Dénisoviens. Leur simulation la plus convaincante montre qu'il y eut cinq épisodes de métissage, dont un qui était auparavant inconnu.

Les chercheurs ont développé huit modèles de métissages successifs plausibles. Ils ont d'abord envisagé une hybridation des "Superarchaïques", c'est-à-dire les Eurasiens existant avant l'arrivée des humains d'Afrique il y a 700000 ans, avec les "Néandersoviens", c'est-à-dire les ancêtres communs des Néandertaliens et des Dénisoviens d'Eurasie (les Homo heidelbergensis eurasiens (cf. l'H.desinova). Ensuite, suivant les modèles, les chercheurs ont tenu compte ou pas des métissages connus : le premier entre les Dénisoviens et une population inconnue, que les auteurs ont supposée être superarchaïque; le deuxième entre les ancêtres des Homo sapiens et ceux des Néandertaliens (il y a plus de 200000 ans, mais on ignore où); le troisième entre les Néandertaliens tardifs et les Homo sapiens nouvellement arrivés en Eurasie il y a quelque 50000 ans.

Pour discriminer les modèles, ils ont utilisé une méthode statistique fondée sur un programme de comparaison des fréquences d'un jeu particulier de gènes ancestraux dans les génomes reconstitués d'un Africain yoruba, d'un Français, d'un Anglais, d'un Néandertalien européen, d'un Néandertalien sibérien et d'un Dénisovien, avec ceux que l'on trouve dans les génomes actuels. Le modèle le plus performant était celui qui reproduisait les génomes contemporains avec la plus petite erreur statistique.

Le modèle qui réussit le test est celui qui joint au métissage entre Superarchaïques et Néandersoviens les trois autres déjà connus. Les chercheurs ont choisi un taux de mutation faisant consensus et un intervalle intergénérationnel intermédiaire entre celui des humains actuels et celui des chimpanzés, afin de dater grâce à l'horloge génétique les divergences entre les formes humaines.

A gauche, les quatre épisodes de métissage ayant conduit aux Africains, aux Européens, aux Néandertaliens et aux Dénisoviens auxquels ont participé les Superarchaïques. A droite, les lettres majuscules représentent les populations humaines : X=africaine; Y=européenne; N=néandertalienne; D=dénisovienne et S=superarchaïque. Les lettres grecques désignent des épisodes de métissage. d et xyn illustrent deux modèles de sites nucléotidiques, dans lesquels 0 et 1 représentent les allèles ancestraux et dérivés. Une mutation sur la branche rouge générerait un changement dans le site d. Une mutation sur la branche bleue générerait un changement dans le site xyn. Documents Alan Rogers et al. (2020).

Les chercheurs ont ainsi découvert un nouveau métissage, celui de la population superarchaïque qui s'est séparée de nos ancêtres africains il y a 1.9 million d'années et s'installa en Eurasie où elle forma une grande population (cela correspond aux fossiles humaines découverts en Eurasie datant de 1.85 million d'années). Cette population resta séparée de tous les autres humains.

Puis, il y a 744372 ans (en orange), un évènement survenu au sortir d'Afrique (c'est l'apparition des bifaces en Europe) suggère que des métissages eurent lieu en Eurasie entre les descendants locaux des Superarchaïques et les premiers Néandersoviens encore très peu nombreux, c'est-à-dire avant qu'ils se divisent en une lignée néandertalienne et une autre dénisovienne. La séparation aurait été effective il y a quelque 500000 ans et non vers 380000 ans comme on le pensait auparavant. Autrement dit, les ancêtres Superarchaïques et les Néandersoviens ont été séparés pendant plus d'un million d'années. Selon Rogers, "Ces découvertes du moment où les métissages se sont produits dans la lignée humaine en disent long sur le temps qu'il faut pour que l'isolement reproductif évolue".

Finalement, les chercheurs placent le métissage tardif entre Néandertaliens et Sapiens il y a environ 50000 ans en Eurasie, dont nos gènes gardent encore la trace comme nous l'avons expliqué.

Selon Rogers, "Nous n'avons jamais connu cet épisode de métissage et nous n'avons jamais été en mesure d'estimer la taille de la population superarchaïque. Nous faisons juste la lumière sur un intervalle de l'histoire de l'évolution humaine qui était auparavant complètement obscur".

Rogers fait bien de rappeler que nous ignorons tout de ce métissage avec les Superarchaïques. Si ce modèle reproduit bien la vision actuelle de l'évolution des Eurasiens, ses performances dépendent des valeurs choisies pour ses paramètres. D'autres valeurs peuvent invalider les conclusions des chercheurs, qu'il faut donc prendre avec une certaine prudence comme toute étude statistique.

Ceci dit, une fois de plus l'analyse du génome humain nous gratifie d'une découverte inattendue et totalement inaccessible aux autres méthodes d'analyses.

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