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L’anatomie et les fonctions des cellules

Le sens de l’information génique (II)

Pour transférer une information, réparer une blessure ou copier une chaîne spécifique de molécules, tous les organismes vivants ont besoin des deux acides nucléiques, l'ARN et l'ADN, qui seront tantôt viraux ou cellulaires en fonction du sujet.

Grâce au code génétique, la cellule eucaryote est capable de synthétiser les protéines qui véhiculeront les besoins vitaux à travers tout l'organisme (voir plus bas). Ces protéines sont elles-mêmes assistées par d'autres protéines qui favorisent les réactions chimiques, ce sont les enzymes.

Mais les processus biologiques ne se limitent pas à ces échanges car la biologie moléculaire est plus ambitieuse. Thomas Cech[3] de l'Université de Californie et indépendamment Sidney Altman de l’Université de Yale ont découvert en 1983 qu'un protozoaire thermophile disposait d'un ARN ribosomial qui fonctionnait comme une enzyme : ils baptisèrent cette entité un "ribosyme".

A gauche, Thomas Cech de UCLA. A droite, le Pr. Sidney Altman, prix Nobel de Chimie en 1989 et une assistante analysant la signature d'un échantillon d'ADN. Document Yale University.

Or jusqu'alors les acides aminés n'étaient pas considérés comme des protéines. La découverte de Cech et de ses collaborateurs confirmerait l'idée selon laquelle les premiers êtres vivants seraient des ARN ribosomiques ou du moins à fonction catalytique capables de se reproduire seuls, bien que leur séquence de nucléotides doive être préservée d’une manière qui demeure encore mystérieuse. Nous verrons à propos de la chimie prébiotique que des expériences ont montré que des molécules complexes peuvent se polymériser sur des surfaces argileuses et même de l'ARN peut se former dans un atmosphère sous certaines conditions.

Trois arguments viennent renforcer le rôle essentiel de l'ARN :

1°. Un polymère d’une variété de nucléotides peut contenir une information génétique (comme le fait l’ADN)

2°. Il existe des preuves expérimentales que la polymérisation de l’HCN (ou l’hydrolyse des polycyanogènes) peut conduire à la formation des purines (des tautomères de forme CnH et NnH), y compris celles constituants les molécules d’ARN modernes, l’adénine (forme brute C5H5N5) et la guanine (C5H5N5O).

3°. Des réactions chimiques simples liant les nucléotides sont omniprésentes dans tous les organismes, sous forme de coenzymes ou d’ATP.

En découvrant la double hélice de l’ADN, Watson et Crick précisaient le sens de la transmission de l'information génique : stockée dans les gènes de l’ADN, cette information est transcrite par l'ARN messager qui la traduit sous forme de protéine.

En 1970, David Baltimore de MIT, Satoshi Mazutani et Howard Temin de l’Université du Wisconsin découvrirent que dans certains virus, tel le sarcome de Rous (tumeur) ou le FeL V (leucémie féline), une enzyme comme la transcriptase inverse renversait le sens de l’information génique : l’ARN viral fait office de code génétique et c’est la transcriptase inverse qui retranscrit l’ADN. Le noyau cellulaire est alors infecté. La cellule subit une mutation de son génome qui active le développement d’un cancer. Si l’ADN abrite un oncogène, la cellule dégénérera et deviendra cancéreuse.

Jusqu’aux années 1960 les chercheurs pensaient que les virus de nature ARN jouaient un rôle mineur dans la transmission des maladies infectieuses. En 1970 les travaux de David Baltimore et des ses collaborateurs ont permis de découvrir qu’une enzyme comme la transcriptase inverse était capable de transcrire directement l’assemblage des protéines par des ARN viraux. L’ADN pouvait ainsi se retrouver avec un gène mutant voire un oncogène (gène du cancer) qui, à terme, pouvait détruire la cellule. Précisons enfin que les acides nucléiques codent également leur propre réplication. le cycle est ainsi bouclé et cette théorie fut élevée au rang de dogme.

La découverte de la transcription inverse explique bon nombre de maladies résistantes, en particulier le fait qu’elles peuvent se transmettre à des animaux non consanguins et que certaines tumeurs provoquent une déficience des protections immunitaires de l’organisme. Ces rétrovirus seront malheureusement découverts chez l’être humain en 1978. Le HIV vecteur du SIDA compte parmi ceux-ci. On y reviendra en dernière page.

Enfin, les protéines que l'on retrouve dans les acides nucléiques (hétéroprotéines) ou les tissus (holoprotéines) sont incapables de se reproduire. Les anticorps par exemple qui assurent notre défense immunitaire sont une variété de protéines synthétisées par les globules blancs. Une fois libérés dans le sang, leur tâche consiste à neutraliser les antigènes, un point c'est tout. Les protéines doivent donc être copiées. Cette technique est vieille de plus de 3.8 milliards d'années.

La synthèse des protéines

Nous avons expliqué brièvement que la cellule fabrique des acides aminés grâce à l'expression des gènes. Ces acides aminés représentent les briques des protéines qui assurent les fonctions métaboliques de l'organisme.

La prostaglandine. Doc PDB.

Comment la cellule fabrique-t-elle ces acides aminés et ces protéines ? Comment la cellule communique-t-elle avec son environnement ?

Dans son principe, quand une cellule eucaryote a besoin d'une substance spécifique pour assurer ses fonctions métaboliques, Francis Crick a découvert à la fin des années 1950 que l'information se transmettait essentiellement de l'ADN vers l'ARN aux protéines au cours d'un processus qui se déroule en plusieurs étapes centrées sur une transcription et une traduction de l'information au cours de laquelle la molécule d'ADN est fractionnée (épissage). On y reviendra.

Les deux brins de la double hélice de l’ADN formés de bases complémentaires constituent en quelque sorte un original et sa copie. A partir de l'ADN du noyau, un gène est transcrit sous forme d'ARN prémessager (pre-ARNm).

L’ADN se divise sur une certaine longueur sous l’action d’un complexe multienzymatique, le réplisome. Contrairement à la représentation souvent donnée, selon Christian de Duve le réplisome est fixe et probablement ancré au niveau du mésosome et c’est l’ADN qui se déplace. Il se présente symétriquement à travers deux réplisomes jumeaux et sort du complexe sous forme dupliquée. Ce mécanisme est très lourd car il doit surmonter de nombreux problèmes topologiques et mécaniques liés à la structure hélicoïdale et l’orientation antiparallèle des deux brins d’ADN, et veiller à ce que la réaction enzymatique soit amorcée par un ARN. Ca c'est en théorie car en pratique le processus est bien plus complexe et n'est pas encore totalement élucidé.

Au cours de l'expression des gènes, la transcription de l'ADN a également l'immense tâche de coder pour les ARN messagers (ARNm), c’est-à-dire de synthétiser les protéines.

Noter que pour une cellule nerveuse on ne parle pas de messager mais de neurotransmetteur, telle la dopamine qui est une molécule spécifique aux neurones.

Comme l'explique le schéma présenté ci-dessous à droite, lorsque la copie est effectuée, l’ARNm va transporter son information dans le cytoplasme où elle sera lue par l’ARNr. Malgré trois décades d’investigations, il n’y a que des hypothèses sur le fonctionnement des ribosomes, eux-mêmes assemblés à partir d’ARN spécifiques et de protéines. Leur fonction est de construire des protéines à partir des acides aminés. Mais ces derniers sont incapables de lire le message de l’ARNm. Ils doivent faire appel aux ARNt qui capturent les acides aminés par attraction chimique.

A voir : De l'ADN et l'ARNm, F. Blasselle

De l'ARN à la protéine, F.Blasselle

ADN et synthèse d'une protéine, S.Sahlaoui

La synthèse des protéines

A gauche, schéma des réactions chimiques de synthèse d'un polypeptide. A droite, schéma fonctionnel simplifié de la synthèse d'une peptide insistant sur le rôle du ribosome :

1. Un ARNt capture un acide aminé dans le noyau d'une cellule et s'approche d'un ribosome pour l'assembler.

2. Le ribosome décode le message de l'ARNm tandis que l'ARNr aligne l'ARNt chargé. Finalement l'ARNm assemble la chaîne protéinique.

3. L'ARNt libéré de sa charge retourne dans le noyau chercher d'autres acides aminés.

Documents UAH/Carter et CIP/C.De Duve.

Lorsqu’un message se présente dans (ou peut-être sur) la petite usine chimique du ribosome, les deux sous-unités ribosomiales se rapprochent et le message en question est dirigé vers la chaîne de montage. A l’extrémité de l’ARN de transfert se trouve des anticodons (combinaisons de 3 bases), complémentaires des codons du message. L’acide aminé les reconnaît, se détache de l’ARN de transfert et s’accroche à la chaîne polypeptidique en construction (cf. schéma). La protéine, copie fidèle de la séquence de l’ADN se construit codon par codon au rythme d’une vingtaine par seconde. Une fois libéré de son message, l’ARN de transfert retourne capturer un nouvel acide aminé. Lorsque la synthèse est terminée, les deux sous-unités ribosomiales se séparent, la protéine se libère et se replie sur elle-même en prenant la forme correspondant à ses affinités chimiques.

Dès cet instant la protéine constituée d'acides aminés est active. Elle peut par exemple interagir avec le noyau pour interrompre l'activité nucléique, synthétiser des substances antidouleurs, etc.

Chacun connaît par exemple les bienfaits de l’aspirine. Pourquoi agit-elle ? Lorsqu’il y a un dérèglement métabolique, nous venons de voir que les cellules envoient des messages chimiques sous forme de molécules. Parmi ces messages, elles peuvent demander la synthèse de prostaglandine afin de provoquer la fièvre, une inflammation ou manifester des douleurs. Elles peuvent également synthétiser de la thromboxane pour former des caillots ou de la prostacycline lors d’une irritation de l’estomac par exemple. 

C’est pour supprimer ces malaises ou plus précisément pour bloquer les trois types de messages à l’origine de ces symptômes que l’aspirine fut inventée.

Si les molécules de protéines diffèrent naturellement les unes des autres par leur séquence d’acides aminés, leurs fonctions diffèrent crucialement de leur forme. Il subsiste une grande incertitude à propos du mécanisme qui donne leur forme aux molécules; pour toutes les molécules sauf les plus petites, il semble y avoir un grand nombre d’étapes de pliures intermédiaires qui demeurent inactives. Une explication serait de considérer que le pliage est partiellement déterminé par l’ordre dans lequel les acides aminés sont traduits dans les ribosomes, mais il existe des preuves que d’autres protéines (les chaperons) assistent à ce processus. La réponse est incertaine et il pourrait ne pas y avoir de règle générale.

A consulter : Protein Data Bank

Quatre manières de décrire la structure d'une protéine

La complexité du sujet m'oblige à définir quelques notions de base utilisées en biologie moléculaire pour représenter les moléculaires et leur activité biologique.

La structure primaire est la simple séquence illustrant l'enchaînement des acides aminés. Elle est intéressante pour décrire une molécule mais insuffisante pour définir une activité enzymatique. Par exemple, un peptide présentant une séquence d'acides aminés particulière présente une activité biologique. Si on lui ajoute un peu de détergent on perturbe sa structure spatiale et on détruit son activité biologique, phénomène qui ne peut pas apparaître dans ce schéma.

La structure secondaire est un premier niveau d'agencement dans l'espace tenant compte des liaisons hydrogène. Elle met généralement en évidence certaines suites d'acides aminés qui se replient sous forme d'hélice alpha ou de feuillet bêta comme indiqué dans le schéma.

La structure tertiaire est un second niveau de structure tridimensionnel plus global insistant sur l'agencement des structures secondaires entre elles. Celles-ci forment un ensemble compact qui permet de définir les sites actifs pour les enzymes.

La structure quaternaire est l'assemblage de plusieurs sous-unités distinctes, formant un ensemble tel qu'ils existe réellement in vivo.

Les "tire-bouchons" figurant sur l'image de droite représentant la ribonucléase P sont des hélices. Il en existe de plusieurs natures mais globalement elles conservent cette forme. Elle n'est pas aléatoire, elle est déterminée par des interactions internes de types hydrophobes. Les tracés plus fins en "fils de fer" sont des structures plus simples de types feuillets (bêta le plus souvent) et ou coudes (pour passer d'un feuillet à un autre ou vers une hélice,...).

Ces représentations sont obtenues par calculs mathématiques et modélisation RMN. Ces calculs sont réalisés dans l'air ou dans l'eau et négligent de nombreux paramètres (force hydrophobe, sels, interactions avec le milieu, ....). D'autre part il s'agit d'une image statique alors qu'en réalité la molécule est une structure dynamique. C'est un peu comme si on isolait une image d'un film; cela ne reflète pas la réalité de la séquence.

Paradoxalement, la synthèse des acides nucléiques (les bases de l'ADN) n'est possible qu'en présences d'enzymes, de protéines qui assurent une fonction de catalyseur. Ces protéines sont essentielles car elles constituent la cheville ouvrière de la cellule, non seulement elles créent les enzymes mais elles forment les parois, les anticorps, etc. Il est donc difficile de savoir qui de l'ADN ou de l'ARN est le premier.

Si la plupart des ARN fonctionnels codent les protéines, certains ARN ne codent pas de protéines mais assurent d'autres fonctions. Ainsi, nous avons vu que les ARN ribosomaux (ARNr) et les ARN de transfert (ARNt) interviennent essentiellement durant le processus de traduction de l'ARNm. L'ARN nucléaire (pARNn) contrôle l'épissage des ARNm et les microARN (miARN) bloquent la traduction des ARNm en s'appariant avec leurs séquences complémentaires.

Enfin, la synthèse des protéines rejette de l'azote qui devient une substance toxique pour l'organisme à forte concentration. La cellule doit donc s'en débarrasser. Grâce à l'action des mitochondries, l'azote et l'ammonium (ion NH4+) issu du métabolisme cellulaire sont transformés en urée qui est évacuée dans le cytoplasme. Elle est ensuite récupérée par le système circulatoire jusqu'aux reins, où le sang est filtré et débarrassé de l'urée sous forme d'urine puis expulsée du corps.

Notons que cette urée contenant de l'azote, elle peut servir d'engrais naturel. De même que l'urine qui comprend également une grande quantité de phosphore dont la concentration dépend des habitudes alimentaires.

Le phosphore est un élément très précieux qu'on extrait normalement à grand prix de roches phosphatées. Nous avons tord de le jeter à l'égoût. En effet, cet élément est très recherché car sous forme de phosphate ou d'acide phosphorique il entre dans la composition de nombreux produits : engrais, stabilisant, pâte dentrifrice, mise à fruit, détartrant, additif alimentaire (E 338), agent anticorrosif , etc.

Prochain chapitre

Le deuxième code génétique

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[3] T.Cech et B.Bass, Nature, 308, 1984, p820 - T.Cech et A.Zaug, Science, 231, 1986, p470.


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