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Les vaccins contre le Covid-19

Maquettes de doses uniques et d'une multidose de vaccins contre le Covid-19. Document iStock.

Introduction (I)

Qu'est-ce qu'un vaccin ? Un vaccin est un médicament qui va aider le système immunitaire à combattre un pathogène, virus ou bactérie. Tout bon vaccin va apprendre au système immunitaire à reconnaître l'intrus pour le détruire et en même temps pour qu'il conserve la mémoire de la signature de l'antigène en prévision d'une nouvelle attaque. Il va donc immuniser la personne contre la maladie ciblée sans l'infecter avec le pathogène. Explications.

En présence d'un virus comme le SARS-CoV-2, le système immunitaire va rapidement le reconnaitre comme un corps étranger qu'il doit éliminer. En effet, les antigènes composés de protéines (par exemple la protéine S) ou les sucres présents à la surface des microbes ont des formes spécifiques, différentes de ceux du corps humain.

Si le système immunitaire est apte à combattre l'intrus - cela va dépendre du degré d'immunité de la personne face à ce pathogène -, la réponse immunitaire va déclencher une série complexe d'évènements en cascades impliquant de nombreux types différents de globules blancs travaillant ensemble (cf. les réactions inflammatoires) pour neutraliser ou détruire l'intrus.

Les globules blancs, en particulier les lymphocytes T ou cellules T (CTL, CD8 et CD4), les lymphocytes B mémoires et les anticorps produits par le système immunitaire restent un certain temps dans le sang. Les cellules B mémoires peuvent conserver la mémoire antigénique du pathogène pendant plusieurs années et réagiront très rapidement lors d'une éventuelle recontamination.

Les vaccins fonctionnent de la même manière en apprenant au système immunitaire à reconnaître l'intrus grâce à son antigène.

Comme le rappelle l'OMS, il existe trois approches vaccinales :

- L'utilisation du microbe entier

- L'utilisation d'une ou de plusieurs parties clés du microbe qui déclenchent le système immunitaire

- L'utilisation du seul matériel génétique du microbe.

Microbe entier

Une partie clé du microbe

Matériel génétique

Source: OMS.

En pratique, comme illustré ci-dessous, il existe plusieurs familles de vaccins :

- les vaccins inactivés : ils utilisent un pathogène inactivé, inerte, ne présentant aucun pouvoir infectant. Il peut s'agir de vaccins à germes entiers ou des vaccins sous-unitaires.

- les vaccins vivants atténués : ils contiennent un pathogène vivant mais dont la virulence a été atténue pour évidemment réduire le risque d'infection.

- les vaccins sous-unitaires : ils ne contiennent qu'une partie ou sous-unité du pathogène constituée de l'un des antigènes susceptible d'induire une réponse immunitaire. Il peut s'agir d'antigènes de surface (par ex. la protéine S de son enveloppe), de toxines détoxifiées (par ex. l'anatoxine diphtérique ou tétanique) ou d'antigènes capsulaires polyosidiques (par ex. les sucres ou polysaccharides capsulaires de pneumocoque). Cela suffit pour convaincre le système immunitaire qu'un véritable corps étranger est en train d'infecter l'organisme. Selon le type de vaccin sous-unitaire, il induira une réponse immunitaire plus importante soit des cellules B (vaccins polysidiques) soit des cellules T et B mémoires (vaccins conjugués).

- Les vaccins à vecteur viral : en pharmacologie, un "vecteur" est un moyen de transporter du matériel génétique d'un autre virus dans une cellule. Alors que dans la plupart des vaccins, on injecte le virus affaibli ou mort dans nos cellules afin que notre système immunitaire apprenne à reconnaître sa signature pour le détruire, avec un vaccin à vecteur viral vivant, on apprend à nos cellules à fabriquer l'antidote.

Source: OMS.

- Les vaccins à base d'acides nucléiques : ils utilisent un fragment du matériel génétique du microbe, ADN ou ARN selon le cas, qui fournit les instructions pour des protéines spécifiques, comme par exemple la protéine S du Covid-19.

Grâce à ces stratégies vaccinales, lorsqu'une personne vaccinée rencontrera le véritable pathogène, le système immunitaire le reconnaîtra et s'en débarrassera avant même que la personne se rende compte qu'elle avait été contaminée. Ca c'est la théorie car en pratique cela ne se passe pas toujours comme dans les livres.

Adaptation des vaccins existants

Parmi les vaccins existants, le vaccin vivant atténué BCG (Bacille de Calmette et Guérin) contre la tuberculose (dont la maladie est transmise par le bacille de Koch) permet aux nouveaux-nés et aux enfants vivant dans les pays à risque d'éviter les formes sévères de la maladie dont les méningites. Des recherches sont actuellement en cours à l'institut Pasteur et de l'Inserm pour développer un vaccin contre la tuberculose qui serait également efface chez l'adulte.

Un chercheur travaillant sur un vaccin contre le Covid-19 dans un laboratoire de Copenhague. Document AFP/Thibault Savary.

 Ce vaccin pourrait aussi être utilisé pour renforcer les défenses immunitaires des adultes, en particulier du personnel de la santé en contact rapproché avec des patients Covid.

Des essais cliniques visant à tester l'efficacité du vaccin BCG contre le Covid-19 sont en cours dans plusieurs pays européens (Pays-Bas, Allemagne, France, Espagne, ...) et en Australie. S'il est efficace, il sera probablement déployé en Afrique mais cela fera l'objet d'un projet distinct.

Ce vaccin a déjà montré des résultats intéressants contre d'autres infections respiratoires et pourrait être un atout supplémentaire dans la lutte contre le Covid-19.

Le vaccin Stamaril contre la fièvre jaune (dont la maladie se transmet par le virus amaril que transporte les moustiques) peut aussi être utilisé comme base contre le Covid-19. Selon les chercheurs de la KUL de Louvain, ce vaccin contenant une version atténuée du virus provoque une réaction immunitaire très efficace contre la rage, Zika ou Ebola et devrait aussi fonctionner contre le Covid-19.

Les remèdes, il n'y a pas de vaccin, contre le paludisme (dont la maladie se transmet par les moustiques femelles porteuses d'un parasite du genre Plasmodium) devraient aussi être efficaces contre le Covid-19. En effet, depuis 1934 on connaît les effets préventifs de la chloroquine, un antipaludique similaire à la quinine. On la commercialise depuis les années 1960. Mais des essais cliniques ont montré que l'hydroxychloroquine était peu voire pas du tout efficace contre le Covid-19 et présentait de graves effets secondaires.

Il existe également d'autres produits qu'on utilise contre le VIH qui pourraient être adaptés contre le Covid-19.

En fait, il existe beaucoup de remèdes potentiels mais les chercheurs n'en sont encore qu'au stade de la recherche voire des essais cliniques pour le BCG ou la fièvre jaune.

Le vaccin produit sur lignée cellulaire

Les personnes qui sont intolérantes ou allergiques (de type anaphylactique) aux oeufs, en fait à l'ovalbumine, savent qu'elles doivent éviter certains vaccins dont les virus sont justement cultivés dans des oeufs embryonnés. Cela concerne les vaccins contre la grippe, la fièvre jaune, l'encéphalite à tiques (et anciennement ceux contre la rage et ROR). Ils peuvent en effet contenir des fragments de protéines d'oeufs (et d'autres substances non désirables comme des métaux mais en concentrations non toxiques).

 Actuellement, pour fabriquer par exemple le vaccin contre la grippe saisonnière, depuis les années 1950 on utilise ce qu'on appelle une lignée cellulaire. Un virus hybride est injecté dans des oeufs de poules fertilisés (cf. NAE) où ils doivent incuber plusieurs jours afin de produire des copies. Puis on récupère le fluide viral, les virus du vaccin sont tués et ensuite les protéines virales sont purifiées pendant quelques jours. Il faut envion 6 mois pour fabriquer ce type de vaccin.

A gauche, principe de fabrication d'un vaccin. Au centre, processus de fabrication d'un vaccin contre la grippe dont le virus est cultivé dans des oeufs. A droite, une batterie d'oeufs utilisés chez Sanofi. Documents anonyme, OMS/AFP et Sanofi.

Ce type de production demeure la méthode la plus fiable pour produire rapidement des volumes importants de vaccins antigrippaux bien tolérés et efficaces et couvrir les besoins mondiaux. Il répond parfaitement aux exigences de flexibilité et d'adaptabilité qui prévalent dans la fabrication du vaccin. Mais il existe des solutions plus performantes (le virus antigrippal présente une efficacité entre 40 et 60% et offrant moins de risques.

Bien que rare, pour éviter tout risque de réaction anaphylactique, Sanofi en collaboration avec l'institut Pasteur a mis au point un vaccin antigrippal sur une autre plate-forme, celle du vaccin recombinant.

Le vaccin recombinant

Le principe consiste à insérer une partie d'un gène viral dans un baculovirus qui infecte spécifiquement les cellules Sf9 d'insectes qui sont utilisées pour exprimer la protéine recombinante.

Prenons l'exemple du candidat vaccin à sous-unité protéique NVX-CoV2373 de Novavax contre le Covid-19. Les chercheurs utilisent un baculovirus pour insérer le gène de la protéine S du Covid-19 dans les cellules de papillons de nuit, ce qui a produit les protéines S sur leurs membranes cellulaires. Les chercheurs ont ensuite récolté les protéines S et les ont mélangées avec une particule synthétique dans laquelle les protéines S s'intègrent et s'assemblent sous la forme de rosettes appelées abusivement des "nanoparticules" par le fabricant. Un composé appelée la "Matrice M" de la famille des saponines sert d'adjuvant immunitaire.

A gauche, principe du vaccin recombinant NVX-CoV2373 de Novavax. A droite, une partie de l'usine de fabrication du vaccin chez Biofabri en Espagne. Documents A.Kitterman et V.Altounian/Science adapté par l'auteur (dont voici un commentaire d'Alice Kitterman sur l'histoire de ce dessin) et Salvador Sas/EPA/Shutterstock.

Le premier avantage de cette plate-forme est la production rapide des cellules d'insectes et leur coût inférieur aux cellules de mammifères tout en conservant la capacité à produire des protéines modifiées (glycosylation) similaires. Deuxième avantage, si en cours de développement le produit doit souvent être conservé à -50°C, à l'étape de la commercialisation ce type de vaccin peut être stocké entre 2 et 8°C, ce qui facile sa distribution dans les régions rurales et dans les pays en développement. C'est un atout non négligeable qui peut décider l'UNICEF et l'OMS a acheter ce vaccin plutôt que ceux des autres laboratoires.

Vu l'efficacité limitée et le risque de réaction anaphylactique associé au vaccin antigrippal et ceux élaborés de la même façon sur lignée cellulaire (voir plus haut), grâce à l'acquisition de la société de biotechnologie Protein Sciences, en 2019 Sanofi en collaboration avec l'institut Pasteur développa un vaccin antigrippal recombinant, un vaccin quadrivalent inactivé à virions fragmentés, le Supemtek ou Flucelvax Tetra (Flublok Quadrivalent aux Etats-Unis) qui reçut l'AMM de l'EMA et de la FDA en 2020. C'est aujourd'hui la seule alternative pour s'affranchir de la culture du virus dans des oeufs.

Le vaccin à ARN

Les vaccins classiques comme celui contre la grippe, la rougeole ou l'hépatite B contiennent des fragments du virus atténués ou inactivés contre lesquels on souhaite se protéger. Lorsque notre système immunitaire détecte cet intrus à l'infectiosité faible ou neutralisée, il va apprendre à le reconnaître et conservera la mémoire de la signature de l'antigène. Dans le cas du Covid-19, le principal antigène à l'origine de l'infection est celui de la protéine S. Ainsi au prochain contact avec le véritable virus, les cellules du système immunitaire stimulées par le passé, le reconnaîtront et pourront y répondre plus rapidement et le combattre.

Un vaccin à ARN consiste à faire fabriquer cet antigène par nos cellules. Une cellule classique transcrit son ADN en ARNm, en message qui sera traduit à l'extérieur du noyau, en protéine, par les ribosomes (cf. l'anatomie et les fonctions des cellules).

Un vaccin à ARN va donc permettre à nos cellules de produire un ARNm codant pour la protéine S ou d'autres éléments clés du virus que le système immunitaire reconnaîtra et pourra neutraliser ou détruire. Autrement dit, on va entraîner les anticorps à reconnaître un leurre de protéine S virale.

Les avantages de ce type de vaccin sont nombreux. D'abord il n'a pas besoin d'être cultivé comme les virus traditionnels qu'on injecte dans des organismes vivants comme des oeufs (cf. les vaccins antigrippaux décrits ci-dessus). On élimine une grande partie de ce processus car au lieu d'injecter des protéines virales, le corps humain utilise les instructions qu'on lui fournit pour fabriquer lui-même les protéines virales.

Les molécules d'ARNm sont également beaucoup plus simples que les protéines. Le vaccin peut donc être entièrement fabriqué par synthèse chimique plutôt que par biologie moléculaire, c'est-à-dire en laboratoire et en l'absence du virus. On évite ainsi toute une étape de développement.

Ce type de vaccin n'utilise aucun adjuvant additionnel pour stimuler ou renforcer son action car il présente son propre effet adjuvant, en partie parce qu'il contient des acides nucléiques étrangers.

Autre avantage, si le virus subit une mutation importante, il suffit de modifier le "texte" de l'ARNm pour adapter le vaccin à la nouvelle souche. Ce type de vaccin est donc beaucoup plus facile à concevoir, à modifier et à produire en masse. Dans le cas du laboratoire Moderna par exemple, les chercheurs ont commencé à développer leur vaccin deux jours seulement après le séquençage du génome viral.

Enfin, la dose de vaccin nécessaire pour avoir un effet est également plus petite que celle des autres vaccins avec une réaction immunitaire plus forte que chez les personnes auto-immunisées.

A gauche, illustration schématique d'un exemple de vaccin à ARN. (a) Construction d'ARN codant pour l'ARN auto-amplificateur dérivé d'alphavirus. L'ARN contient une coiffe de 5', des gènes non structuraux pour la réplication de l'ARN (NSP1–4), un promoteur sous-génomique 26S (flèche bleue), le gène d'intérêt (GOI) et une queue polyadénylée 3'. (b) Illustration schématique d'une nanoparticule lipidique encapsulant de l'ARN auto-amplificateur, avec les pourcentages molaires de composants lipidiques indiqué. A droite, principe de développement d'un vaccin à ARN contre le Covid-19. Document A.J. Geall et al. (2012) adapté par W. Jiskoot et al. (2019) et BioNTech adapté par l'auteur.

En théorie ce type de vaccin est donc plus facile à développer et à produire. Mais en pratique, plusieurs obstacles rendent sa fabrication plus complexe et risquée, raison pour lesquelles, alors qu'elle existe depuis 1990 (cf. J.A. Wolff et al., 1990), cette méthode est longtemps restée à l'état de concept faute de technologie adaptée, notamment pour assurer la stabilité de l'ARNm et garantir sa délivrance en bonne état au coeur de la cellule.

Sur le plan médical, l'ARN viral du vaccin peut déclencher chez le patient des réactions immunitaires antagonistes comme une inflammation voire même une réaction autoimmune et s'attaquer aux cellules saines à l'origine de caillots de sang pouvant éventuellement provoquer un AVC ou une embolie pulmonaire. Les chercheurs doivent donc agir avec une grande prudence en développant ce type de vaccin (cf. la mise en garde du Criigen en 2020).

Composition d'un vaccin à ARNm

La charge d'un vaccin ne peut pas être directement injectée chez un sujet. Dans ce cas, l'ARN viral reste dans le cytoplasme. Les molécules d'ARN sont également instables et sont rapidement dégradées par les ribonucléases (des enzymes). L'ARN se dégrade en quelques heures voire quelques jours après avoir donné ses instructions. Il faut donc protéger la séquence par d'autres molécules moins détectables par les enzymes. Cet ensemble complexe appelé le véhicule ou cargo du brin d'ARNm est composé de régions non traduites (UTR) et recouverts d'une "cape d'invisibilité" (CAP) qui le protége des attaques des cellules immunitaires. Chaque fabricant propose une solution brevetée.

A gauche, structure d'un vaccin ARNm et stratégies classiques. De gauche à droite, l'extrémité 5' CAP est protégée par une coiffe qui évite la dégradation de la molécule par les exonucléases. Cette coiffe peut être de différentes natures. Ensuite, des protéines non-structurales 5' UTR favorisent la traduction. Vient ensuite l'ORF qui code l'antigène de la protéine. L'extrémité 3' UTR code pour des protéines non-structurales qui protègent et stabilisent l'ARNm. Enfin, l'ARNm possède une queue poly-A qui module la durée et la cinétique de l'expression de la protéine en limitant sa dégradation. Elle permet aussi le recrutement du ribosome qui effectue la traduction. A droite, principe du vaccin à ARNm BNT162b2 qui est traduit par les ribosomes pour fabriquer un leurre de protéine S virale. Documents A.Wadhwa et al. (2020) et F.P. Polack et al. (2020).

Sachant que l'ARNm est chargé négativement, pour que les molécules d'ARN survivent et que la vaccination soit efficace, il faut envelopper le vaccin d'un lipide chargé positivement, dit cationique, afin qu'il puisse traverser la membrane plasmique cellulaire et s'associer à la charge négative de l'ARN cellulaire. Pour éviter que les deux molécules fusionnent on utilise du polyéthylènegycol qui a un effet répulsif. On obtient ainsi une solution stable et homogène.

Il faut également que lors de l'injection, le vaccin ait la même tonicité ou état de tension que l'environnement biologique au risque que la solution fasse éclater les cellules. Il faut également ajouter des sels pour maintenir le pH ou potentiel hydrogène neutre, entre 6 et 7. Pour rappel le pH du sang varie entre 7.35 et 7.45. Le vaccin de Pfizer/BioNTech utilise 4 sels (chlorure de potassium, chlorure de sodium, phosphate de potassium monobasique, phosphate dibasique de sodium dihydraté) pour équilibrer le pH de la solution vaccinale.

Enfin, on utilise du saccharose, un sucre de formule brute C12H22O11, pour ses propriétés de conservation grâce à son pouvoir hygroscopique (chaque molécule de sucre peut fixer 6 molécules d'eau).

Version plus détaillée de la formulation d'un vaccin à ARNm (gauche), des véhicules cationiques ou livrables contenant des molécules ionisables (centre) et le mécanisme de déclenchement de l'immunité par le vaccin grâce à la transfection ou introduction dans la cellule hôte de cellules présentatrices d'antigène (droite). Consulter l'article scientifique pour plus de détails. Documents K.A. Whitehead et al. (2021).

Il existe trois types de vaccins à ARNm :

1. Le vaccin à ARNm non réplicatif

C'est le type le plus simple de vaccin à ARN décrit ci-dessus. Un brin d’ARNm est emballé et délivré à l'organisme où il est absorbé par les cellules pour fabriquer l'antigène.

2. Le vaccin à ARNm auto-réplicatif in vivo

Le brin pathogène d'ARNm est emballé avec des brins d'ARN supplémentaires qui garantissent qu'il sera copié une fois que le vaccin sera à l'intérieur d'une cellule. Cela signifie que de plus grandes quantités d'antigène sont fabriquées à partir d'une plus petite quantité de vaccin, ce qui contribue à assurer une réponse immunitaire plus robuste.

3. Le vaccin à ARNm non réplicatif sur cellules dendritiques in vitro

Les cellules dendritiques (CD) sont des cellules du système immunitaire inné de la famille des phagocytes qui portent des antigènes sur leur surface. Lors d'une infection y compris une inflammation, les cellules dendritiques vont transmettre leur identification antigénique à d'autres cellules immunitaires spécialisées, telles que les lymphocytes T naïfs (ou cellules T) et les lymphocytes B, afin qu'ils reconnaissent l'antigène et déclenchent des réponses immunitaires adaptées.

Dans ce type de vaccin, les cellules dendritiques sont isolées du sang du patient, transfectées (introduites in vitro) avec la séquence d'ARNm d'intérêt et réadministrées au patient pour induire les réponses immunitaires souhaitées. Au contact du virus atténué ou désactivé ou d'un fragment du virus contenu dans le vaccin, les cellules dendritiques vont s'activer et envoyer les signaux adéquats aux cellules T afin de réguler la réponse immunitaire.

Concrètement, on réalise une micro-injection intradermique (juste sous la surface de la peau), dans laquelle les antigènes contenus dans le vaccin sont injectés au plus près des cellules dendritiques (cf. K.Maisnier-Patin et al., 2007).

Nous verrons que des centaines de laboratoires ont développé ou sont en train de développer un vaccin à ARNm contre le SARS-CoV-2 (la Covid-19). Il existe également des candidats vaccins à ARNm en développement contre les virus de la grippe (Influenzavirus), Zika, le VIH (le SIDA), le RSV (le Virus Respiratoire Syncitial), Ebola, la malaria (le gamétocyte du Plasmodium) et la rage (cf. ce tableau).

Le risque d'intégration de l'ARNm vaccinal au génome humain

Contrairement à ce que propagent certaines rumeurs et les anti-vaccinalistes, un vaccin à ARNm ne modifie pas l'ADN des cellules humaines car il ne peut tout simplement  pas pénétrer dans le noyau de la cellule. Pour l'intégrer à notre génome, il faudrait que cet ARN soit transcrit sous forme d'ADN, ce qu'on appelle la transcription inverse ou rétro-transcription. Mais elle est impossible car chez les humains la transcription se fait habituellement de l'ADN vers l'ARN. En plus, il faudrait que l'ARNm pénètre dans le noyau et s'intègre au génome, un scénario très improbable.

S'il existe bien des rétrovirus endogènes comme le VIH porteur du SIDA capable de réaliser une transcription inverse de l'ARN vers l'ADN, même dans ce cas de figure il ne s'intègre pas au génome humain. L'évolution nous a fait bénéficier de gènes provenant de rétrovirus mais la probabilité qu'une telle mutation soit transmise de génération en génération est très faible. La probabilité est encore plus faible que ces fragments de génomes viraux permettent à la cellule de fabriquer des protéines et qu'elles soient fonctionnelles. Même le SARS-CoV-2 n'y arrive pas. De plus l'ARNm vaccinal reste principalement localisé dans les cellules musculaires (voir plus bas). Cela fait beaucoup de faibles probabilités qui se multiplient et qui réduisent d'autant les chances de réussite d'une intégration génomique et surtout qu'elle aboutisse à un résultat fonctionnel viable.

Le vaccin à vecteur adénoviral

Dans le cas du "vaccin vectorisé" contre la Covid-19, les chercheurs prennent le gène de l'adénovirus à l'origine d'une infection et l'élimine tandis qu'un gène codant la protéine S d'un autre virus est insérée. Cet élément inséré est sans danger pour la cellule. En revanche, il aide le système immunitaire à réagir et à produire des anticorps contre cet autre virus que l'on cible afin de nous protéger de l'infection.

Principe de fonctionnement d'un vaccin vectoriel vivant élaboré à partir d'un virus recombinant utilisé comme vecteur d'antigènes protéiques étrangers. A gauche, vaccin vectorielélaboré à partir du virus de la vaccine (poxvirus). A droite, vaccin vectoriel élaboré à partir de deux adénovirus. Le gène d'intérêt codant pour une protéine immunogène (par ex. la protéine S du Covid-19) est inséré dans un plasmide (une molécule d'ADN spécifique capable de réplication autonome). Le plasmide contenant le gène de la protéine et le virus (dans ces exemples, soit de la vaccine de type sauvage soit des adénovirus) sont ensuite introduits ensembles dans une lignée cellulaire hôte pour subir une recombinaison d'ADN viral et plasmidique. Ensuite, la protéine étrangère est exprimée par le virus recombinant. Documents W.Jiskoot et al. (2019) et Sputnik Vaccine.

La plate-forme technologique basée sur des vecteurs d'adénovirus facilite et accélère la création de nouveaux vaccins en modifiant le vecteur porteur initial avec du matériel génétique provenant de nouveaux virus émergents comme le Covid-19. Ces vaccins provoquent une forte réponse du système immunitaire humain afin de renforcer l'immunité.

Les adénovirus humains sont parmi les plus faciles à manipuler de cette manière et sont donc devenus très populaires pour développer des vaccins vectoriels. Parmi les vaccins exploitant un vecteur adénoviral il y a le Spounik V et le Vaxzevria (ex-AZD1222) sur lesquels nous reviendrons.

Le vaccin à ADN

Le vaccin à ADN est sans doute le plus novateur dans son approche car aucun vaccin reposant sur cette technologie n'avait jusqu'ici été mis sur le marché pour l'être humain.

Dans le cas du vaccin à ADN contre le Covid-19, le principe consiste à injecter un fragment d'ADN viral dans des cellules humaines. Ces cellules reconnaissent ce fragment d'ADN et le transcrivent en un fragment d'ARN capable d'initier la fabrication de la protéine S du SARS-CoV-2. La protéine S est ensuite reconnue par le système immunitaire, qui fabriquera des anticorps pour la neutraliser et ainsi empêcher l'infection quand elle se présentera réellement.

Cette approche vaccinale a déjà permis d'obtenir de bons résultats sur des modèles animaux. Des essais cliniques ont déjà commencé dans certains pays. En Inde, le 20 août 2021 le groupe Zydus Cadila fut le premier fabricant au monde à recevoir l'autorisation de mise d'urgence sur le marché d'un tel vaccin (le ZyCOV-D).

Conservation des vaccins

 Selon les méthodes, un vaccin à ARN doit être stocké à environ -75°C pendant 6 mois maximum et peut survivre dans un frigo ordinaire pendant 5 jours, mais d'autres vaccins à ARN restent stables dans un frigo ordinaire durant 3 mois comme la plupart des vaccins classiques. Cela rend la manipulation et la distribution de certains vaccins à ARN plus difficiles, surtout dans les zones reculées et principalement dans les pays chauds, ce qui risque de nouveau pénaliser les pays pauvres. On y reviendra.

Utilisation du vaccin contre la Covid-19

Lorsque le vaccin injectable est prêt à l'emploi, on tient la seringue hypodermique perpendiculairement à la peau et on injecte la solution par voie intramusculaire dans les cellules du muscle deltoïde de l'épaule. Pfizer par exemple précise "de ne pas injecter le vaccin par voie intravasculaire (dans les vaisseaux sanguins), sous-cutanée (dans la couche de graisse directement sous la peau) ou intradermique (dans le derme)" (cf. CDC). Si on ne respecte pas cette méthode d'injection, le vaccin risque potentiellement d'être inefficace.

L'ARNm injecté reste principalement localisé dans les cellules musculaires. Il n'est pas transporté jusqu'aux gonades par exemple et ne risque pas de se retrouver dans les ovaires ou le sperme. Il ne peut donc pas être transmis d'une génération à l'autre.

Document Philadelphia Department of Public Health.

Lorsque le vaccin est arrivé au coeur de la cellule, son brin d'ARN va être lu par les ribosomes (cf. l'anatomie et les fonctions des cellules) qui sont chargés de synthétiser les antigènes protéiques - des protéines - correspondants, par exemple un leurre de la protéine S du SARS-CoV-2. Ces antigènes portent un épitope (déterminant antigénique) qui sera reconnu par un anticorps ou le récepteur d'un lymphoce (globule blanc). Fabriquées en grand nombre dans les cellules humaines, la présence de ces antigènes déclenchera une réaction du système immunitaire qui fabriquera des anticorps neutralisants spécifiques. L'idée est qu'ultérieurement, les mêmes anticorps pourront reconnaître l'antigène du véritable SARS-CoV-2 et combattre plus efficacement une éventuelle attaque virale et détruire le virus sans laisser de trace avant qu'il ait infecté les cellules.

Le vaccin administré par spray nasal

Les vaccins "classiques" comme ceux à ARNm par exemple aident l'organisme à développer des anticorps et une réponse cellulaire adaptée pour lutter contre le virus et les formes graves de la maladie. Ils réduisent la charge virale mais ils n'empêchent pas la transmission du virus. Pour que la protection vaccinale soit totalement efficace, il faut donc également agir à la source en empêchant le virus de se propager dans les cellules humaines.

Document Getty Images adapté par l'auteur.

Plusieurs plate-formes technologiques (à virus vivant atténué, à sous-unité protéique, à adénovirus non-réplicatif, etc) permettent de développer des vaccins administrables par spray nasal ou voie orale empêchant la transmission du virus et offrant une meilleure immunité locale (cf. l'immunité muqueuse) que les vaccins administrés par voie intramusculaire.

Des recherches sont actuellement en cours sur des candidats vaccins intranasaux ou exploitant la route orale dans une dizaine de laboratoires pharmaceutiques aux Etats-Unis, en Angleterre, en Chine, en Inde, à Cuba et en Iran (cf. As.Kumar et Aw.Kumar, 2021) ainsi qu'en France, à l'institut Pasteur (cf. le tweet publié par le Dr Rémi Salomon le 9 septembre 2021). Plusieurs candidats vaccins sont déjà au stade des essais cliniques, notamment à Hong Kong (cf. Bloomberg, 2020).

Notons qu'il existe déjà un vaccin en spray contre la grippe saisonnière (H1N1). Il est principalement administré aux enfants. Toutefois il n'est pas recommandé aux adultes de 50 ans et plus, aux enfants de moins de 2 ans, aux femmes enceintes et aux personnes ayant un système immunitaire affaibli. Mais comme on dit dans ces cas là, on y travaille.

Dans le cadre de la pandémie de Covid-19, ce type de vaccin en spray nasal pourrait être administré en complément du vaccin à ARNm chez les personnes les plus sensibles. C'est également une solution intéressante pour les pays où la vaccination est peu développée, puisque que cette méthode n'offre pas de contraintes; le vaccin est facile à administrer (il n'y a pas de seringue) et il est assez stable face aux variations de température.

S'ils s'avèrent très efficaces, à long terme les vaccins intrasanaux pourraient remplacer les autres types de vaccins, y compris à ARNm, mais pour cela ils devraient dépasser leur niveau d'efficacité, ce qui n'est pas encore prouvé.

La pilule antivirale d'Oramed

La société israélienne Oramed Pharmaceuticals dirigée par Nadav Kidron a développé un vaccin antiviral oral contre le Covid-19 comme elle l'a déjà fait avec sa pilule pour les diabétiques (l'insuline orale) commercialisée en 2020. Comme les vaccins classiques, c'est une mesure de protection préventive contre le Covid-19, différente des remèdes antiviraux oraux contre le Covid-19 administrés en pilule ou gélule qui sont des traitements post-infection visant à réduire ou supprimer l'infection virale.

Nadav Kidron, CEO d'Oramed s'inspire de l'administration de l'insuline par voie orale pour développer un antiviral oral contre le Covid-19. Document Reuters.

La technologie vaccinale fut développée par Avram Hershko, le prix Nobel de chimie en 2004 qui fait partie du comité consultatif scientifique de l'entreprise, en collaboration avec sa filiale Oravax.

La plate-forme exploite la particule-pseudo virale ou PPV (virus-like particle ou VLP en anglais). La PPV est un assemblage de protéines sub-virales sans génome, c'est-à-dire de pseudovirions. Les particules pseudo-virales ne contiennent aucun matériel génétique mais uniquement des protéines-clés; elles ne sont pas infectieuses et incapables de se reproduire.

Selon Kidron, "Notre vaccin est un candidat très efficace contre le virus [...]. C'est un vaccin à triple antigène de type virus (PPV) qui cible trois protéines structurelles (la protéine S, la protéine de membrane et celle de la capside du coronavirus), ce qui devrait en faire un meilleur candidat pour la protection contre les mutations émergentes du coronavirus". Cet antiviral est potentiellement efficace contre les variants, y compris le Delta.

Dans le "Times of Israël" du 25 mars 2021, Kidron déclara : "Ce vaccin oral pourrait nous permettre de vacciner beaucoup plus rapidement et beaucoup plus facilement. Imaginez simplement que vous n'avez pas besoin d'aller dans une clinique. La pilule pourrait même arriver dans votre boîte aux lettres, et vous pourriez la prendre chez vous".

Selon Kidron, "Un vaccin oral pourrait devenir encore plus indispensable dans le cas où un vaccin contre le Covid-19 pourrait être recommandé chaque année comme le vaccin antigrippal standard".

Les essais cliniques sont réalisés par Oravax. En 2021, le vaccin terminait la phase III. Oramed attend actuellement l'autorisation du ministère israélien de la Santé.

L'intelligence artificielle au secours des pharmacologues

Certains variants des virus comme Delta et Omicron ont la possibilité d'échapper aux mécanismes de défense innée du système immunitaire. Ce phénomène appelé l'échappement viral (viral escape) peut provoquer une infection et reste un obstacle au développement d'antiviraux et de vaccins efficaces.

Document Shutterstock.

Dans une étude publiée dans la revue "Science" le 15 janvier 2021, Brian Hie du MIT et ses collègue ont voulu comprendre les règles complexes qui régissent l'échappement viral afin de faciliter la conception d'une solution thérapeutique.

Pour prédire quelles mutations peuvent conduire à un échappement viral, les chercheurs ont utilisé des algorithmes d'apprentissage automatique fondés sur l'intelligence artificielle développés à l'origine pour traiter le langage naturel humain (la syntaxe et la sémantique, cf. Kim et Przytycka, 2021).

Trois modèles de langage différents ont été construits pour des protéines antigéniques présentes à la surface de trois virus : la protéine HA de l'hémagglutinine de la grippe A, la glycoprotéine du VIH-1 et la glycoprotéine S du Covid-19, tous trois responsables de la fixation de la particule virale à un récepteur situé sur la cellule.

Selon les chercheurs, "Les paysages sémantiques de ces virus ont prédit des mutations d'échappement viraux qui produisent des séquences syntaxiquement et/ou grammaticalement correctes mais effectivement différentes dans la sémantique et donc capables d'échapper au système immunitaire".

En clair, Hie et ses collègues ont identifié les mutations d'échappement qui préservent le pouvoir infectieux du virus mais font en sorte qu'il paraît différent pour le système immunitaire, comme des changements de mots dans une phrase préservent la grammaticalité mais changent sa signification.

Grâce à cette approche informatique, ces modèles peuvent prédire avec précision les schémas d'échappement structurels en utilisant uniquement les données de séquençage des génomes viraux. Pour les chercheurs, "Notre étude représente un pont conceptuel prometteur entre le langage naturel et l'évolution virale". Concrètement, leur modèle peut aider les pharmacologues à développer des vaccins ou des traitements à base d’anticorps monoclonaux ciblant mieux le point sensible des virus et donc plus efficaces.

Prochain chapitre

Développement d'un vaccin

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