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L'immunité face au Covid-19

Micrographie électronique à balayage (SEM) colorisée d'une cellule (bleue) fortement infectée par des particules virales de Covid-19 (rouge) isolée d'un échantillon de patient. Document NIAID.

Comment le Covid-19 échappe au système immunitaire (III)

Voici une question plus technique mais qui intéresse beaucoup de chercheurs : comment les virus échappent aux défenses du système immunitaire ? On peut parler d'évasion car les virus sont capables de développer des stratégies complexes pour éviter les agents (des protéines) chargés de les détecter. Détaillons cet étonnant mécanisme.

Lorsque le Covid-19 parvient à vaincre les défenses immunitaires de son hôte, les chercheurs doivent savoir comment il procéda, et inversement, lorsque les défenses de l'hôte réussissent à le vaincre, il faut également savoir comment elles s'y sont prises (quels agents sont intervenus à quel stade, quelle zone du virus fut ciblée, les virus ont-ils été neutralisés ou détruits, etc).

L'effet des mutations

Au cours de sa réplication dans les cellules hôtes, un virus comme le Covid-19 subit des mutations aléatoires, des délétions et des substitutions dans ses nucléotides. Ce mécanisme s'effectue plus lentement que chez les autres virus à ARN en raison de l'existence dans la sous-unité nsp14 d'une fonction assurant la polymérase de relecture, autrement dit la correction des erreurs (cf. W-L. Ng et al., 2020 et en format PDF). Mais ce "correcteur d'orthographe" viral n'est pas aussi performant que celui des cellules eucaryotes, d'où ces mutations. Notons que cette enzyme est même capable de détruire la plupart des analogues de nucléotides, y compris des antiviraux, ce qui pose un vrai problème de santé publique.

Dans un article publié dans la revue "Science" le 2 février 2021, Kevin R. McCarthy du Centre de recherche sur les vaccins de l'Université de Pittsburgh et ses collègues ont découvert que dans la protéine S du Covid-19, des délétions récurrentes de bases comme illustré ci-dessous à gauche sont plus nombreuses que les substitutions. Ces variants représentent une réelle préoccupation pour les autorités car ils sont capables de provoquer rapidement (en quelques mois) une pandémie.

Ces mutations occupent fréquemment des régions de délétion récurrentes (RDR), qui correspondent à des épitopes d'anticorps (des déterminants antigéniques) définis. Ces délétions dans les RDR confèrent au virus une résistance aux anticorps neutralisants. En modifiant les acides aminés, les délétions semblent accélérer l'évolution antigénique du Covid-19 et peuvent, plus généralement, entraîner une évolution adaptative du virus.

Par conséquent, il est probable que les médicaments (remèdes et vaccins) devront être adaptés régulièrement à ces variants, d'où l'intérêt par exemple de développer des médicaments inhibant la réplication du virus comme la thapsigargine ou des vaccins à ARNm qui activent le système immunitaire adaptatif au moyen d'ARN messagers qu'il suffit de modifier lorsque le virus subit une mutation importante.

A gauche, les séquences de virus isolés de patients Covid avec des délétions dans la région du domaine amino (N)-terminal de la protéine S (NTD). Les chromatogrammes sont présentés pour les séquences comprenant le séquençage des produits de transcription inverse en vrac (CON) et des clones d'ADNc individuels. A droite, localisation de quelques unes des mutations sur la protéine S (en rouge) du variant B.1.1.7 du Covid-19. Le récepteur ACE2 de la cellule hôte est en bleu. Documents K.R. McCarthy et al. (2021) et SPL/Getty Images.

En analysant ces variants et la fréquence de chaque mutation et leur réponse face à différents anticorps, on découvre qu'il est possible de développer d'autres remèdes pour neutraliser le Covid-19, notamment en tirant profit des anticorps monoclonaux qui ont déjà fait leur preuve contre le virus Ebola et plus récemment pour guérir des patients souffrant d'une forme bénigne ou modérée de la Covid-19 (cf. les remèdes contre le Covid-19).

Dans une étude publiée dans la revue "Science" le 25 janvier 2021, des chercheurs de l'Université de Seattle ont annoncé qu'ils avaient cartographié comment les mutations du domaine de liaison au récepteur (RBD) du Covid-19 affectent la liaison des anticorps dans le cocktail REGN-COV2 de Regeneron et l'anticorps LY-CoV016 (le bamlanivimab) de Eli Lilly et permettent au virus d'échapper aux défenses immunitaires. Ces cartes montrent qu'une seule mutation d'acide aminé échappe complètement au cocktail d'anticorps neutralisant REGN-COV2, qui consiste en deux anticorps ciblant des épitopes structuraux distincts (cf. NEJM, 2020).

Comme on le voit ci-dessous, les cartes révèlent que des mutations échappant aux anticorps individuels sont déjà présentes dans les variants du Covid-19 en circulation en 2021. Grâce à ces cartes, les chercheurs peuvent à présent interpréter les conséquences des mutations observées lors de la surveillance virale et développer si nécessaire de nouvelles solutions thérapeutiques comme des anticorps monoclonaux.

Taux d'échappement ou d'évasion des mutations du Covid-19 pour 4 anticorps ou combinaisons d'anticorps. Le score est établi sur base des données de GISAID au 11 janvier 2021. Les mutations d'échappement les plus fréquentes sont étiquetées. Document J.D. Bloom et al. (2021).

La détection des pathogènes

Comment la cellule détecte la présence d'un pathogène comme un virus ? Dans la plupart des cellules, il existe plusieurs types de récepteurs ou capteurs dits cytosoliques qui détectent les acides nucléiques qui ne devraient pas s'y trouver. Outre le propre ARNm de la cellule, la présence d'autres acides nucléiques cytosoliques (simple ou double brin d'ADN ou d'ARN de différentes polarités) signifie soit que la cellule est infectée par un pathogène, soit qu'il y a une fuite d'ADNmt des mitochondries ou pire, que l'intégrité de la cellule est compromise et que son matériel nucléaire est endommagé. Dans tous les cas, ce sont tous des évènements inquiétants qui doivent être traités rapidement avant que la cellule ne soit obligée de s'autodétruire (par apoptose) pour sauver l'organisme.

Le détecteur habituel de l'ARN viral (ssARN+) est l'hélicase RIG-1 (cf. D.Gerlier et al., 2012), tandis que l'hélicase MDA5 détecte d'autres formes d'ARN (ARNds et ARNss-). Rappelons que les hélicases sont des protéines qui catalysent l'ouverture des acides nucléiques.

Les ARN dont les nucléotides sont modifiés, par exemple la N-6-méthyladénosine(m6A) et les nucléotides de pseudouridine (comme ceux présents dans le vaccin de Pfizer/BioNTech contre le Covid-19) parviennent rarement à déclencher ces détecteurs hélicases. Même notre organisme utilise cette stratégie. En effet, pour éviter d'être détecté par les enzymes et être détruit, notre propre ARNm est capable d'échapper à la détection par la méthylation CAP-1. Parfois, nos cellules fabriquent des ARNds qui échappent aux détecteurs grâce à la substitution de l'acide aminé A→I (adénosine en inosine) catalysée par l'adénosine désaminase (ADAR1).

Modèle dont l'hélicase RIG-1 détecte l'ARN viral et initie la signalisation. Le domaine de l'hélicase RIG-1 passe d'une conformation ouverte à une conformation fermée lors de la liaison à l'ARN et à l'ATP. Les couples de cartes contribuent à l'autorépression en liant le domaine de l'hélicase. Document S.Cusack et al. (2011).

Une molécule clé qui intègre la signalisation entre différentes molécules de défense d'acide nucléique cytosolique est STING (Stimulator of Interferon Genes ou Stimulateur des Gènes de l'Interféron), déjà évoquée à propos de la SAVI. Alors que sa fonction fondamentale est d'initier la réponse immunitaire innée via la "voie cGAS-STING" en présence d'ADN bicaténaire (ADNdb) dans le cytosol des cellules, on sait aujourd'hui qu'elle participe également à la détection de l'ARN en aval.

On peut même avancer que la détection des schémas pathogènes des acides nucléiques cytosoliques est probablement une caractéristique fondamentale qui a été conservée dans la plupart des organismes. En effet, dans un article publié dans la revue "Trends in Biochemical Sciences" le 15 janvier 2021, Samuel F. Bakhoum et Nimi Vashi ont décrit les origines évolutives de la signalisation STING et l'ont étudiée comme cible thérapeutique. Les résultats de leur travail ont de larges implications pour tous les processus cellulaires impliquant l'inflammation et l'autophagie (le recyclage des éléments cellulaires), ce qui étend notre compréhension des défenses cellulaires au-delà des infections virales et dans la genèse de nombreux types de cancers.

Comment fonctionne la voie cGAS-STING ? C'est très technique mais en résumé le fonctionnement de cGAS-STING commence par la reconnaissance de l'ADN. L'enzyme cGAS (Cyclic GMP-AMP Synthase) dimérise ou construit et stimule la formation d'un dinucléotide cyclique GMP-AMP (cGAMP). Cette construction se lie ensuite et active la protéine STING. À son tour, STING phosphoryle (ajoute un PO3) le facteur de transcription IRF3 grâce à la protéine TBK1, qui pénètre ensuite dans le noyau cellulaire pour favoriser la transcription des interférons inflammatoires comme l'IFN-β.

Pour avoir une idée réelle du rôle de STING, il est nécessaire de revenir en arrière et d'essayer de découvrir son objectif principal. Une analyse des séquences de la protéine STING a montré que ses activités de signalisation d'interféron, telles que médiées par sa région C-terminale, est un ajout relativement récent dans l'évolution. Son rôle principal conservé semble être l'induction généralisée de l'autophagie cellulaire, généralement en réponse à l'ADNdb cytosolique. Dans des organismes plus primitifs comme E. coli et V. cholera, le partenaire de STING, cGAS, empêche la propagation de l'infection bactériophage aux bactéries voisines en activant la phospholipase A2. Cela entraîne la formation de pores dans la membrane interne bactérienne qui conduisent à sa mort.

Étant donné son rôle dans la réponse immunitaire, STING est une cible importante que de nombreux virus tentent d'inactiver afin d'augmenter leur pouvoir infectieux. Pour ne prendre que quelques exemples, les virus Zika, le virus du Nil occidental, de la dengue, de l'encéphalite japonaise et celui de l'hépatite C ont tous des moyens de bloquer la signalisation médiée par STING. Certains peuvent cliver STING ou cGAS avec leurs protéases, d'autres peuvent inhiber l'interaction STING-TBK1, ce qui inhiberait l'activation de l'interféron mais épargnerait la partie NF-KB d'une réponse.

Sur le plan thérapeutique, en tant que virus à ARNss+ enveloppé, le Covid-19 pourrait attirer l'attention des capteurs d'acide nucléique cytoplasmique comme le STING à différents moments de son cycle viral. Son squelette est similaire à notre ARNm et est donc immédiatement traduit par la cellule hôte. L'ARN viral étant complémentaire à l'ARNm, il doit être converti en ARN de sens positif par une ARN polymérase avant la traduction. Sa forme intermédiaire réplicative d'ARNdb pourrait également être une cible, bien que la charge virale soit protégée par une membrane à double paroi.

Comme la protéine M du SARS, celle du Covid-19 peut inhiber la production d'interféron de type I et III en ciblant à la fois RIG-1 et MDA5 par suppression de la protéine STING. Cela provoque de nombreux types de dommages cellulaires retardés, conduisant à la libération d'ADNmt et d'autres types d'ADNdb. Bien que toutes les implications de ce processus ne soient pas encore comprises, il illustre l'importance de parfaitement caractériser le Covid-19 et toutes les réactions moléculaires qu'il produit dans la cellule afin de développer des médicaments holistiques ciblés. On y reviendra à propos des remèdes, des vaccins et des pathologies.

Effet des variants du Covid-19 sur l'immunité

Pour terminer, assistons sur l'intérêt d'une campagne rapide de vaccination pour atteindre l'immunité et vaincre les variants du Covid-19.

Nous avons expliqué que les variants portant des mutations comme E484K (les variants découverts au Royaume-Uni, en Afrique du Sud, au Brésil, aux États-Unis et ailleurs) leur permettent d'échapper aux défenses du système immunitaire, en particulier à certains anticorps.

Avec suffisamment de temps, ces nouvelles mutations plus contagieuses vont se propager dans la population et dominer les autres en quelques mois, menaçant de ralentir les bienfaits de l'immunité collective comme illustré ci-dessous à gauche et au centre.

Impact des variants sur l'immunité (gauche et centre) et effet d'une campagne rapide de vaccination sur le risque de contamination et d'émergence d'un variant (droite). Un vaccin offrant une forte pression de sélection et donc très efficace contre le virus, peut réduire la probabilité que le virus se réplique et mute.

Cela signifie qu'une personne qui était immunisé contre les anciens variants est donc susceptible d'être contaminée par les nouveaux variants. 

Au sens darwinien, un médicament très efficace contre le virus assure une forte pression de sélection. À l'inverse, si la pression de sélection est très faible, le virus n'a pas de raison de subir beaucoup de mutations et tout changement lui fournira un avantage négligeable. Cette pression de l'environnement peut être celle d'un vaccin qui va réduire la probabilité que le virus se réplique et mute.

Par conséquent, les seules solutions pour échapper à la contamination sont de recourir soit à des remèdes (plasma de convalescence, anticorps monoclonaux, etc) soit aux vaccins contre le Covid-19.

C'est pourquoi les spécialistes des maladies infectieuses demandent de rapidement vacciner la population. En effet, une campagne de vaccination rapide peut amener rapidement la population à l'immunité collective (66% pour Ro = 3) avant qu'une mutation résistante aux vaccins ait une chance d'émerger.

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Immunité et réaction immunitaire après la vaccination

Immunité anti-virale (PDF), B.Autran

Genomic evidence for reinfection with SARS-CoV-2: a case study, R.L. Tillett et al.., The Lancet, 12 October 2020

Vaccination of special populations: Protecting the vulnerable, M.Doherty et al., Vaccine, 20 December 2016.

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